I farmaci GLP-1 causano frequenti effetti collaterali gastrointestinali ma preservano in gran parte la massa magra, secondo una revisione

Gli agonisti del recettore GLP-1 e l'agonista duale GIP/GLP-1 tirzepatide sono diventati pilastri nel trattamento di obesità, prediabete e diabete di tipo 2, e le linee guida raccomandano di associarli sempre a dieta ed esercizio fisico. Poiché questi farmaci riducono l'appetito e l'apporto energetico, i clinici temono perdita di massa muscolare, indebolimento osseo e carenze di micronutrienti. Tutti questi aspetti contano per gli anni di vita in salute, dato che sarcopenia e fragilità determinano il declino funzionale con l'età. Eppure i consigli nutrizionali forniti insieme a questi farmaci restano in gran parte empirici, senza consenso su cosa funzioni meglio.

Questa revisione sistematica, registrata in PROSPERO (CRD420251181076) e redatta secondo PRISMA, ha cercato su PubMed, Embase, Scopus e Web of Science nell'ottobre 2025. Da 6.351 citazioni (4.780 dopo la rimozione dei duplicati) e 63 articoli in versione integrale, sono stati inclusi 16 studi randomizzati con 7.096 adulti di età compresa tra 18 e 75 anni. Le dimensioni dei campioni variavano da 40 a 3.723 e le durate da 12 a 88 settimane. I farmaci comprendevano liraglutide, semaglutide, dulaglutide, efpeglenatide, albiglutide e tirzepatide, per lo più confrontati con placebo. Il supporto di stile di vita di base prevedeva in genere un deficit di 500 kcal/giorno, counseling e almeno 150 minuti settimanali di attività fisica.

I sintomi gastrointestinali sono stati il risultato più costante. Gli studi sulla liraglutide hanno mostrato nausea nel 63% contro il 19% con placebo (Halawi) e nel 67% contro il 26% (Kim), ed eventi GI complessivi nell'88,5% contro il 34,6% (Nexøe-Larsen). Semaglutide 2,4 mg ha causato diarrea nel 28,2% contro il 6,7% e nausea nel 20,5% contro il 4,8% (Gu), con un gradiente dose-dipendente in Lingvay: 53,1% a 7,2 mg, 51,5% a 2,4 mg e 25,5% con placebo. L'esposizione precoce a tirzepatide ha comportato nausea nel 35,5%, diarrea nel 21,1%, stipsi nel 20,7% e vomito nel 16,3%, anche se gli eventi sono diminuiti durante il periodo in doppio cieco. Albiglutide ha mostrato solo un lieve eccesso.

Il supporto sullo stile di vita non ha attenuato questi effetti. Nello studio di Sandsdal, gli eventi GI si sono verificati nel 71%-86% dei gruppi trattati con liraglutide, inclusi quelli che facevano esercizio, contro il 45% con placebo. Nessuno studio ha confrontato la guida nutrizionale con l'assenza di guida, quindi la revisione non può dire se il counseling dietetico riduca i sintomi. Nonostante i sintomi, l'aderenza alla dieta era simile tra i bracci con farmaco e con placebo in Neil et al., e il grande studio di Pi-Sunyer (n=3.723) ha mantenuto il deficit calorico prescritto.

I dati sul muscolo erano scarsi, con solo tre studi che hanno misurato la composizione corporea. Kadouh ha rilevato che la massa magra è diminuita di 1,3 kg con liraglutide contro 0,65 kg con placebo in 16 settimane, un dato che gli autori hanno attribuito alla maggiore perdita di peso complessiva. Zhang (dulaglutide contro restrizione calorica) e Lundkvist (dapagliflozin più exenatide) non hanno trovato differenze significative nella massa magra. Nessuno studio ha valutato la salute delle ossa e nessuno ha riportato carenze nutrizionali clinicamente rilevanti, sebbene lo stato nutrizionale non fosse un endpoint formale. Secondo i criteri JBI, 13 studi su 16 (81,25%) presentavano un basso rischio di bias, due un rischio elevato e uno incerto.

Le cautele sono considerevoli. Gli studi erano concepiti per verificare sicurezza ed efficacia dei farmaci, non la nutrizione, quindi l'apporto proteico, lo stato dei micronutrienti e la qualità della dieta sono stati raramente misurati. La conclusione sulla massa magra poggia su tre piccoli studi, e la maggiore perdita assoluta con liraglutide in uno di essi invita alla prudenza. Obiettivi proteici, allenamento di resistenza ed esiti ossei restano questioni aperte, e gli autori auspicano studi dedicati per stabilire raccomandazioni dietetiche basate sulle evidenze.