I farmaci GLP-1 causano effetti collaterali gastrointestinali nel 74% delle donne e degli uomini obesi non diabetici

L'obesità colpisce oltre 1 miliardo di persone nel mondo e il trattamento farmacologico viene impiegato in misura crescente negli adulti non diabetici — una popolazione il cui profilo di sicurezza gastrointestinale per questi farmaci è stato raramente caratterizzato in modo sistematico. Questa revisione colma tale lacuna raccogliendo le evidenze di 12 studi interventistici peer-reviewed pubblicati tra il 2020 e il 2025, che coprono sia gli agenti anti-obesità consolidati sia quelli emergenti.

La revisione ha seguito le linee guida PRISMA 2020, effettuando ricerche su PubMed, Google Scholar, BMJ e Web of Science. Su 733 record analizzati, 12 studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione: trial randomizzati controllati, studi di coorte e altri disegni interventistici che arruolavano adulti non diabetici (≥18 anni) trattati con farmaci per la perdita di peso approvati dalla FDA o in fase di sperimentazione. Il rischio di bias è stato valutato con Cochrane RoB 2 per gli RCT e la Newcastle–Ottawa Scale per gli studi osservazionali. La meta-analisi quantitativa non è stata eseguita a causa dell'eterogeneità dei dati; i risultati sono stati sintetizzati in modo narrativo.

Gli agonisti del recettore GLP-1 hanno prodotto il carico gastrointestinale più rilevante. Nel trial STEP 1, gli utilizzatori di semaglutide hanno riportato disturbi gastrointestinali nel 74,2% dei casi rispetto al 47,9% del gruppo placebo, con nausea (44,2%), diarrea (31,5%), vomito (24,8%) e stipsi (23,4%) in cima alla lista. La monoterapia con liraglutide ha causato nausea nel 65% e vomito nel 22% dei partecipanti. Orforglipron (12–45 mg) ha generato nausea nel 37–58% dei casi e ha determinato l'interruzione del trattamento per eventi avversi gastrointestinali nel 10–17% dei gruppi di dosaggio. I dati su tirzepatide provenienti da SURMOUNT-CN hanno mostrato diarrea fino al 40% e nausea fino al 32,4% alle dosi terapeutiche, concentrate nelle fasi di escalation. Il nuovo triplice agonista retatrutide ha prodotto nausea nel 14–60% dei casi e ha portato all'interruzione per eventi avversi nel 6–16% dei partecipanti trattati. Un'ampia coorte di dati reali (n=18.386) che confrontava semaglutide e tirzepatide ha riscontrato tassi statisticamente simili di eventi gastrointestinali gravi — tra cui occlusione intestinale, colecistite, colelitiasi e gastroenterite — tra i due agenti.

I farmaci non incretinici hanno mostrato profili distinti ma generalmente più lievi. Fentermina a 30 mg ha causato stipsi (4,1%), secchezza delle fauci (13,9%) e nausea (1,1%), con l'82% degli eventi avversi classificati come lievi. Orlistat ha prodotto in modo prevedibile steatorrea e flatulenza, legate al suo meccanismo di malassorbimento dei grassi. Gli agenti naturali e sperimentali (berberina, vutiglabridin, S-309309) hanno riportato meno eventi, ma mancano di dati a lungo termine e di una reportistica standardizzata, il che limita le conclusioni.

L'implicazione clinica è chiara: gli effetti collaterali gastrointestinali sono quasi universali con le terapie a base di GLP-1 e rappresentano il principale fattore di abbandono precoce del trattamento. La concentrazione dose-dipendente dei sintomi durante la titolazione suggerisce che schemi di escalation più lenti e una consulenza proattiva potrebbero migliorare la tollerabilità senza compromettere l'efficacia. La base di evidenze, pur in crescita, rimane eterogenea — la certezza formale secondo GRADE è risultata da bassa a moderata — sottolineando la necessità di una reportistica standardizzata degli esiti gastrointestinali nei futuri trial di farmacoterapia dell'obesità.