I farmaci GLP-1 alle dosi per l'obesità riducono la massa magra in chilogrammi, ma ne aumentano la percentuale sul peso corporeo

Gli agonisti del recettore GLP-1 oggi producono una perdita di peso dal 5% al 21%, ma una perdita di peso rapida può ridurre il tessuto magro e aumentare il rischio di obesità sarcopenica, associata a cadute, fratture, eventi cardiovascolari e mortalità. Le meta-analisi precedenti riportavano perdite modeste di massa magra, ma aggregavano studi che utilizzavano le dosi più basse approvate per il diabete. Ciò potrebbe aver sottostimato l'effetto alle dosi più elevate impiegate per l'obesità.

Questa revisione, registrata su PROSPERO, ha cercato su PubMed, Embase e LILACS fino ad aprile 2025. Ha incluso RCT controllati con placebo su adulti con obesità (BMI superiore a 30, con o senza diabete di tipo 2) che utilizzavano liraglutide 3 mg al giorno, semaglutide 2,4 mg a settimana o tirzepatide da 5 a 15 mg a settimana. La composizione corporea doveva essere misurata con DXA, TC, risonanza magnetica o bioimpedenza. Sono risultati idonei sette RCT con 821 partecipanti: cinque su liraglutide, uno su semaglutide e uno su tirzepatide. Tutti sono stati valutati a basso rischio di bias, e gli autori hanno usato modelli a effetti casuali e GRADE.

La massa magra come proporzione del peso totale è aumentata dell'1,81% con il trattamento con GLP-1 (IC 95% da 1,1 a 2,52; I² = 7%). Nei sottogruppi, liraglutide per meno di 52 settimane ha dato +1,51% e semaglutide +2,95%. La massa magra assoluta è diminuita di 1,74 kg rispetto al placebo (IC 95% da -3,04 a -0,45) e la massa magra percentuale è diminuita del 3,06% (IC 95% da -5,10 a -1,02), entrambe con I² = 98%. Semaglutide ha mostrato le perdite maggiori: -5,44 kg e -9,9%. Liraglutide ha determinato -0,41 kg a meno di 52 settimane e -2,65 kg oltre le 52 settimane.

Tirzepatide non ha potuto essere aggregata perché i dati del sottogruppo DXA di SURMOUNT-1 non erano disponibili per dose. Lo studio ha riportato variazioni della massa magra di -10,9% contro -2,0% con placebo, con una differenza di trattamento di -8,3%. La massa grassa è diminuita circa tre volte più della massa magra. Nei trial inclusi, la massa magra ha rappresentato dal 14% al 22% del peso perso con liraglutide, fino al 45% con semaglutide e circa il 26% con tirzepatide. Un'analisi con risonanza magnetica di SURPASS-3 ha mostrato una riduzione del volume muscolare di 0,64 L.

Gli autori concludono che la perdita di massa magra non dovrebbe essere considerata un ostacolo all'uso di questi farmaci, ma sottolineano l'importanza di abbinare al trattamento l'esercizio di resistenza e un adeguato apporto di proteine. Anche i partecipanti al placebo hanno perso massa magra, probabilmente per il declino legato all'età, mentre molti hanno guadagnato peso e grasso: l'obesità non trattata ha quindi peggiorato la composizione corporea. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati comuni: semaglutide 74,2% contro 47,9% con placebo, liraglutide 53% contro 8%, tirzepatide fino all'81,8% contro il 72%. Le interruzioni per eventi avversi sono state dal 7% al 9%. Gli eventi gravi sono stati rari.

Diversi limiti condizionano queste conclusioni. Nessuno degli studi inclusi ha misurato forza o funzione fisica, e la massa magra è solo un indicatore indiretto della massa muscolare. L'eterogeneità era molto elevata per gli esiti assoluti e percentuali (I² = 98%), e i risultati di semaglutide e di liraglutide a lungo termine poggiano ciascuno su un solo studio. I dati su tirzepatide erano incompleti, i partecipanti erano giovani e per lo più non diabetici, e gli studi prevedevano fasi preliminari di dieta e attività fisica. Gli stessi autori osservano che l'aumento di 1,8 punti della proporzione di massa magra potrebbe non essere clinicamente significativo. Non è stato possibile costruire un funnel plot con meno di dieci studi.