La proteina Tau nel sangue predice chi beneficia di più del lecanemab per l'Alzheimer

Lecanemab, un anticorpo anti-amiloide approvato per la malattia di Alzheimer (AD) in fase precoce, ha dimostrato efficacia clinica in ampi trial randomizzati, ma prevedere quali singoli pazienti trarranno maggior beneficio nella pratica clinica reale rimane difficile. Questo studio, condotto nell'ambito della coorte prospettica K-LEARN (Korean Lecanemab Real-world Evidence and Response Network) presso il Korea University Guro Hospital, mirava a colmare questa lacuna caratterizzando i cambiamenti longitudinali nella tau fosforilata 217 plasmatica (p-tau217) — un biomarcatore ematico che riflette sia la patologia amiloide sia quella tau — e collegando tali cambiamenti alle traiettorie cognitive.

Lo studio ha arruolato 153 pazienti lungo lo spettro precoce dell'AD (deterioramento cognitivo lieve dovuto ad AD e demenza di Alzheimer lieve), tutti con positività amiloide confermata mediante PET con 18F-florbetaben. È stato incluso anche un piccolo sottogruppo con declino cognitivo soggettivo ma patologia amiloide confermata. I campioni ematici sono stati raccolti al basale, a 3 mesi e a 6 mesi, con valutazioni pianificate a 12 e 18 mesi. La p-tau217 plasmatica è stata misurata utilizzando l'ALZpath p-Tau217 Advantage PLUS Reagent Kit su un analizzatore Simoa HD-X in una camera bianca certificata di classe ISO. Le valutazioni cognitive includevano MMSE e CDR-SB al basale e a tutte le visite di follow-up, con una batteria neuropsicologica completa al basale e a 12 mesi.

I livelli plasmatici di p-tau217 si sono ridotti significativamente a partire da 3 mesi dopo l'inizio del trattamento, con la riduzione più marcata tra i mesi 3 e 6, seguita da un plateau fino a 12 mesi. Utilizzando il clustering k-means su valori longitudinali normalizzati al basale e log-trasformati (con la soluzione ottimale a due cluster confermata dai coefficienti silhouette), i pazienti sono stati suddivisi in un gruppo a "riduzione maggiore" e un gruppo a "riduzione minore" in base all'entità del calo della p-tau217 a 6 mesi. I pazienti nel gruppo a riduzione maggiore hanno mostrato traiettorie cognitive più favorevoli, in particolare una progressione più lenta nei punteggi CDR-SB — una misura composita clinicamente significativa della gravità della demenza. Queste differenze nelle traiettorie cognitive sono state rilevate nonostante soli 12 mesi di follow-up, evidenziando la precoce utilità farmacodinamica del biomarcatore.

L'analisi di regressione logistica ha rivelato che l'ipertensione al basale era indipendentemente associata all'appartenenza al gruppo a riduzione minore, suggerendo che le comorbilità vascolari — potenzialmente attraverso una compromissione della clearance glinfatica — possano ridurre la capacità del cervello di eliminare amiloide e tau in risposta a lecanemab. Questa osservazione aggiunge un'importante dimensione clinica: la salute cardiovascolare potrebbe modulare l'efficacia della terapia anti-amiloide, un'intuizione con implicazioni dirette per la selezione dei pazienti e le strategie di co-gestione.

Lo studio presenta punti di forza degni di nota: è prospettico, condotto in un contesto clinico reale e utilizza un approccio basato sulla traiettoria della pendenza piuttosto che calcolare semplicemente le medie dei cambiamenti a livello di gruppo. Ciò ha consentito di rilevare una significativa eterogeneità inter-individuale nella risposta al biomarcatore che altrimenti sarebbe rimasta mascherata. I limiti includono il disegno monocentrico, il follow-up relativamente breve (12 mesi), l'assenza di un controllo con placebo e alcuni dati mancanti a 12 mesi che riducono il campione analizzabile. Saranno necessari studi multicentrici più ampi con follow-up più lunghi e integrazione della PET tau e dell'imaging cerebrovascolare per validare questi pattern di traiettoria e stabilire soglie clinicamente applicabili.