Il Test del Sangue per la Risposta ai Farmaci contro l'Alzheimer Non È all'Altezza della Sostituzione delle Scansioni Cerebrali

**Perché è importante:** Il donanemab (Kisunla) è una delle sole due terapie modificanti la malattia approvate per la malattia di Alzheimer in fase iniziale, e agisce eliminando le placche di amiloide dal cervello. Confermare che l'amiloide sia stata sufficientemente eliminata—una soglia fissata a meno di 24,1 Centiloid—richiede attualmente l'imaging PET dell'amiloide, che è costoso, di disponibilità limitata ed espone i pazienti a radiazioni. Un biomarcatore ematico in grado di confermare in modo affidabile la clearance trasformerebbe la pratica clinica, consentendo un accesso più ampio e un monitoraggio più semplice.

**Cosa è stato studiato:** I ricercatori hanno analizzato i dati del fondamentale trial di fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2, che ha arruolato 1.736 partecipanti con AD sintomatica in fase iniziale. Questa sub-analisi si è concentrata su 830 partecipanti trattati con donanemab. Il p-tau217 plasmatico è stato misurato utilizzando due piattaforme—un dosaggio C2N Diagnostics basato sulla spettrometria di massa e un immunodosaggio Roche Elecsys—al basale e alle settimane 24, 52 e 76, insieme all'imaging PET dell'amiloide con i traccianti florbetapir o florbetaben convertiti in unità Centiloid.

**Risultati principali:** A livello di gruppo, il donanemab ha ridotto significativamente sia il carico di amiloide alla PET sia il p-tau217 plasmatico, e le due misure hanno mostrato una correlazione modesta (correlazione di Spearman). Tuttavia, quando testato per l'accuratezza diagnostica a livello individuale nel rilevare la clearance dell'amiloide correlata al trattamento (TRAC, definita come <24,1 CL), il p-tau217 ha mostrato scarse prestazioni. L'area sotto la curva ROC (AUC) era solo 0,61 alla settimana 52—appena superiore alla casualità (0,50) e ben al di sotto del valore ≥0,80 generalmente richiesto per l'utilità clinica di un biomarcatore. Le prestazioni non sono migliorate in modo significativo quando il p-tau217 è stato combinato in un modello multivariato con p-tau181, GFAP, NfL, età e stato APOE ε4.

**Implicazioni:** Questi risultati indicano che il p-tau217 plasmatico, pur essendo un eccellente biomarcatore diagnostico per rilevare la presenza della patologia di Alzheimer, non può attualmente essere utilizzato per determinare se un singolo paziente abbia raggiunto una clearance significativa dell'amiloide dopo una terapia anti-amiloide. La biologia potrebbe spiegare questo divario: il p-tau217 riflette sia la fosforilazione della tau guidata dall'amiloide sia il carico consolidato di grovigli di tau, che non si riduce con la stessa rapidità o completezza con cui le placche di amiloide vengono eliminate. I clinici e i pagatori non possono sostituire un prelievo ematico con una scansione PET nel prendere decisioni di interruzione del trattamento con donanemab.

**Avvertenze:** Lo studio è stato finanziato dall'industria (Eli Lilly, produttrice del donanemab) e tutti gli autori sono dipendenti o affiliati di Lilly. La soglia TRAC di 24,1 CL era prespecificata, ma rappresenta uno specifico contesto regolatorio e clinico; soglie diverse potrebbero produrre AUC diverse. Gli autori auspicano lo sviluppo di nuovi biomarcatori plasmatici specifici per le placche—come i rapporti plasmatici amiloide-beta 42/40 o i dosaggi emergenti specifici per le placche di amiloide—che potrebbero rispecchiare più direttamente la biologia misurata dalla PET.