Un esame del sangue rivaleggia con le scansioni cerebrali nel prevedere l'accumulo di tau nell'Alzheimer

Identificare le persone ad alto rischio di conversione da tau-PET negativo a tau-PET positivo è una priorità clinica e di ricerca, poiché questa transizione segna un punto di svolta nella progressione della malattia di Alzheimer e predice il declino cognitivo. Recenti trial di fase 3 hanno dimostrato che i pazienti con un carico di tau più basso al momento dell'arruolamento rispondono meglio al trattamento, rendendo essenziale l'identificazione precoce delle persone ad alto rischio sia per le terapie che per i trial di prevenzione.

Questo studio longitudinale ha analizzato 255 partecipanti cognitivamente integri o con lieve compromissione cognitiva provenienti dal Mayo Clinic Study of Aging (MCSA) — il 93,7% cognitivamente integro al basale — risultati tau-PET negativi all'ingresso nello studio. Il plasma %p-tau217 (il rapporto tra tau217 fosforilata e non fosforilata, misurato tramite spettrometria di massa con immunoprecipitazione), il plasma Aβ42/40, un Amyloid Probability Score 2 (APS2) combinato e i centiloid da amyloid-PET sono stati valutati come predittori della conversione tau-PET nel corso di un follow-up mediano di 3,81 anni. Sono stati utilizzati modelli di Cox a rischi proporzionali aggiustati per età, sesso e stato APOE ε4, con ponderazione per probabilità inversa per correggere il bias di campionamento. I risultati sono stati validati in 605 partecipanti di BioFINDER-2 (24% con compromissione cognitiva, follow-up mediano di 2 anni).

Nell'MCSA, un maggiore %p-tau217 (HR: 1,52, IC 95%: 1,28–1,80), un maggiore centiloid da amyloid-PET (HR: 1,47, IC 95%: 1,20–1,79) e un APS2 più elevato (HR: 1,62, IC 95%: 1,22–2,16) hanno predetto significativamente la conversione tau-PET nel corso di quattro anni. In modo degno di nota, il plasma Aβ42/40 da solo non ha predetto la conversione nell'MCSA (HR: 0,94). In BioFINDER-2, il %p-tau217 (HR: 1,80) e l'amyloid-PET (HR: 2,29) hanno nuovamente predetto la conversione; in questa coorte — che includeva un maggior numero di individui con compromissione cognitiva — anche un Aβ42/40 più basso ha predetto la conversione (HR: 2,38), sebbene questa associazione abbia perso significatività quando modellata insieme al %p-tau217.

Le stime di rischio assoluto hanno illustrato la rilevanza clinica: i partecipanti dell'MCSA nel quartile inferiore di %p-tau217 presentavano un rischio di conversione a quattro anni del 6%, rispetto al 9% nel terzo quartile. Le analisi di interazione non hanno mostrato differenze significative nelle prestazioni dei biomarcatori in base allo stato binario dell'amyloid-PET, suggerendo che i valori continui dei biomarcatori possiedono una maggiore sfumatura predittiva rispetto a una semplice classificazione amyloid positivo/negativo.

L'implicazione principale dello studio è che il plasma %p-tau217 ha prestazioni comparabili all'amyloid-PET nel predire le transizioni tau-PET — una scoperta con importanti conseguenze pratiche. Gli esami del sangue sono molto meno costosi, più accessibili e meno invasivi rispetto all'imaging PET. Se validato prospetticamente, il %p-tau217 potrebbe fungere da screening di primo livello per identificare i candidati alla conferma tramite tau-PET, ottimizzando l'arruolamento nei trial clinici e consentendo una stratificazione del rischio di Alzheimer a livello di popolazione. Tuttavia, le statistiche-c sono risultate modeste nella coorte MCSA prevalentemente cognitivamente normale (0,616–0,664), sottolineando come la predizione rimanga difficoltosa nelle popolazioni pre-sintomatiche.