Uno Stato Cellulare Anomalo Alimenta la Diffusione del Cancro Colorettale — e un Farmaco Può Invertirlo

Il carcinoma colorettale (CRC) è una delle principali cause di morte per cancro nel mondo, in gran parte perché si diffonde frequentemente ad organi distanti come il fegato e i polmoni. La maggior parte dei tumori CRC è guidata da mutazioni in due principali vie di segnalazione — WNT e MAPK — che sono note per cooperare nell'avviare la crescita tumorale. Tuttavia, i meccanismi alla base della diffusione del cancro sono rimasti poco compresi.

I ricercatori di Genentech hanno utilizzato una tecnica chiamata serial in vivo orthotopic passaging per sviluppare un modello murino immunocompetente che riproduce fedelmente il CRC metastatico umano. Attraverso il trapianto ripetuto di cellule tumorali in topi viventi, hanno selezionato popolazioni cellulari ad elevata capacità metastatica e hanno poi studiato le caratteristiche che le distinguevano.

La scoperta principale è stata l'identificazione di uno stato cellulare distinto, definito da un'elevata attività della via MAPK e da una bassa attività della via WNT. Le cellule metastatiche avevano acquisito amplificazioni cromosomiche nei geni della via MAPK, potenziando tale segnalazione e, al contempo, sopprimendo i programmi trascrizionali mediati da WNT — inclusi i geni associati alle cellule staminali tumorali. Questo rappresenta un'inversione sorprendente rispetto alla cooperazione che queste vie mostrano durante l'iniziazione tumorale.

In modo cruciale, l'inibizione farmacologica del mutante KRAS G12D — un comune fattore oncogenico — ha ridotto questo stato trascrizionale MAPK-alto/WNT-basso e ha diminuito significativamente sia le metastasi polmonari che quelle epatiche nel modello murino. L'analisi di dataset di pazienti umani affetti da CRC ha confermato che una firma genica che riflette questo stato cellulare si correla con esiti di sopravvivenza peggiori, validandone la rilevanza clinica.

Questi risultati riformulano il modo in cui concepiamo la metastasi del CRC: piuttosto che un programma genetico fisso, essa sembra coinvolgere una plasticità dinamica degli stati cellulari, modulata dall'equilibrio tra due principali vie oncogeniche. Pertanto, colpire KRAS o la via MAPK in senso più ampio potrebbe offrire una strategia non solo per controllare i tumori primari, ma anche per prevenire o trattare la diffusione metastatica. Le riserve includono i limiti del modello murino e la disponibilità della metodologia completa unicamente sotto forma di abstract.