Mappa genomica di 7.000 tumori del colon-retto: come si diffondono e dove

Il cancro del colon-retto (CRC) è una delle principali cause di morte per cancro e oggi è il primo tumore killer negli adulti sotto i 50 anni. Meno di un paziente su cinque con malattia metastatica è vivo a cinque anni. Tuttavia, quando e dove il tumore si diffonde varia enormemente da paziente a paziente. Sapere quali caratteristiche del tumore predicono la diffusione verso un determinato organo potrebbe consentire una sorveglianza più mirata e indicare modi per intercettare la metastasi. Questo studio si proponeva di fornire queste risposte su larga scala.

Il team ha analizzato 7.238 campioni di adenocarcinoma colorettale provenienti da 6.789 pazienti, tutti sequenziati prospetticamente con il pannello MSK-IMPACT. I campioni comprendevano 5.174 tumori primari e 2.063 metastatici. In base al sottotipo molecolare, 5.946 erano a stabilità dei microsatelliti (MSS), 775 ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) e 68 ultra-mutati. I dati sul numero di copie allele-specifico erano disponibili per 5.520 casi e i dati clinici completi per 4.517. Le metastasi in sette sedi d'organo sono state tracciate tramite la lettura automatizzata dei referti radiologici, con una mediana di 11 scansioni per paziente nell'arco di un follow-up mediano di 44,6 mesi.

Per quanto riguarda l'evoluzione tumorale, le mutazioni oncogeniche nei geni più frequentemente mutati erano più spesso clonali, cioè presenti in tutte le cellule tumorali (ρ=0,23, p=0,0037). Tra 139 coppie appaiate tumore primario-metastasi, l'87,6% delle mutazioni oncogeniche del primario era condiviso con la metastasi. Le mutazioni condivise erano più spesso clonali (86,1% vs 51,7%) e mostravano più spesso una selezione allelica mutante positiva (57,1% vs 39,0%). Il guadagno dell'allele mutante di KRAS prediceva una sopravvivenza più breve solo nella malattia metastatica del lato sinistro (HR=1,58, p=0,003). Nei tumori MSS senza duplicazione dell'intero genoma, i guadagni del cromosoma 12 erano più frequenti nei campioni con via di p53 wild-type (12p OR=4,54; 12q OR=7,35). Gli autori ipotizzano che ciò possa riflettere la selezione dell'allele mutante di KRAS con guadagno secondario di MDM2. In una coorte separata di 386 campioni MSS, KRAS e MDM2 erano co-espressi in modo significativo (ρ=0,567).

Nel CRC MSS, la diffusione seguiva una sequenza riconoscibile. Il tempo mediano alla metastasi andava da 1,2 mesi per il fegato a 23,2 mesi per il cervello. Le metastasi cerebrali e surrenaliche comparivano tardi e comportavano una sopravvivenza mediana inferiore a un anno, mentre la sopravvivenza mediana dopo la metastasi epatica era di 33,3 mesi. Il rischio di metastasi cerebrali aumentava nettamente quando erano già presenti metastasi ossee o polmonari. La sopravvivenza a tre anni era massima con diffusione solo polmonare (92,3%) o solo dell'apparato riproduttivo (87,6%) e inferiore con malattia solo epatica (75,9%) o solo peritoneale (73,3%). I tumori MSI-H mostravano meno diffusione epatica (38,6% vs 65,4%) e più diffusione peritoneale rispetto ai tumori MSS.

La genomica ha plasmato le sedi raggiunte dai tumori. L'attivazione delle vie MYC (OR=1,80), RAS (OR=1,51) e TGFβ (OR=1,40) aumentava le probabilità complessive di metastasi. Le alterazioni di WNT (OR=0,72), NOTCH (OR=0,71) e della risposta al danno al DNA le riducevano. L'attivazione di RAS aumentava il rischio in tutte e sette le sedi, mentre l'attivazione di WNT era protettiva nel complesso, aumentando il rischio solo per il fegato. Le metastasi polmonari, cerebrali e surrenaliche condividevano driver genomici, così come quelle peritoneali e dell'apparato riproduttivo. Punteggi di rischio organo-specifici che combinavano la sede del primario e le alterazioni delle vie hanno stratificato il tempo alla metastasi.

Ci sono dei limiti. In una coorte MSS indipendente, i punteggi per fegato, polmone e peritoneo sono stati convalidati, ma quelli per osso e cervello no. I dati provengono da un unico centro oncologico e sono retrospettivi, e il segnale di sensibilità agli inibitori di MDM2 era solo una tendenza (p=0,060). Ciononostante, il lavoro suggerisce che la configurazione dell'allele mutante possa essere importante per la risposta ai farmaci mirati e che la genomica insieme alla sede del tumore possa orientare la sorveglianza.