Gestire gli effetti collaterali degli inibitori di PI3K, AKT e mTOR affinché le pazienti con tumore al seno possano proseguire il trattamento
Una nuova revisione pubblicata su ESMO Open spiega come prevenire e trattare iperglicemia, eruzione cutanea, stomatite e diarrea causate da quattro farmaci approvati per il tumore al seno.
Riepilogo
Quattro farmaci mirati che bloccano la via di crescita PI3K/AKT/mTOR sono ora approvati per il carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali e HER2-negativo: everolimus, alpelisib, capivasertib e inavolisib. Sono efficaci, ma causano comunemente iperglicemia, eruzioni cutanee, afte e diarrea, effetti collaterali che possono costringere i pazienti a ridurre la dose o a interrompere il trattamento. Questa revisione, condotta da oncologi di primo piano, riunisce i dati di sicurezza degli studi cardine di fase III e spiega perché i farmaci provocano ciascuno di questi problemi. Offre inoltre consigli pratici su come eseguire gli esami, preparare e monitorare i pazienti. Gli autori sostengono che una buona gestione degli effetti collaterali permette ai pazienti di restare più a lungo con dosi più elevate, il che potrebbe migliorare gli esiti. Avvertono inoltre che i dati di sicurezza di studi diversi sono difficili da confrontare, perché gli studi hanno classificato gli effetti collaterali in modo differente.
Riepilogo Dettagliato
<p>La via PI3K/AKT/mTOR controlla la crescita, la sopravvivenza e il metabolismo cellulare, e la sua disregolazione favorisce lo sviluppo, la resistenza al trattamento e la progressione del cancro. Circa il 35%-40% dei tumori della mammella positivi per i recettori ormonali (HR) presenta mutazioni attivanti di <em>PIK3CA</em>, un gruppo con prognosi sfavorevole. I primi farmaci, come buparlisib e taselisib, hanno causato alti tassi di interruzione del trattamento a causa degli effetti collaterali. Oggi sono approvati agenti nuovi e più selettivi, quindi i clinici devono sapere come gestirne le tossicità.</p>
<p>Questa revisione pubblicata su ESMO Open, a opera di Jhaveri e colleghi, riassume i dati di sicurezza degli studi di fase III alla base di quattro farmaci approvati: everolimus (BOLERO-2, con exemestane), alpelisib (SOLAR-1, con fulvestrant), capivasertib (CAPItello-291, con fulvestrant) e inavolisib (INAVO120, con palbociclib e fulvestrant). Gli autori si concentrano su iperglicemia, eruzione cutanea, stomatite e diarrea, esaminando incidenza, gravità, modifiche della dose e tempo di insorgenza. Forniscono inoltre indicazioni su come preparare e monitorare i pazienti.</p>
<p>La revisione spiega perché questi problemi si verificano. L'iperglicemia deriva probabilmente dal fatto che l'inibizione di AKT blocca la traslocazione di GLUT4, riducendo l'assorbimento di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo e aumentando la glicogenolisi e la gluconeogenesi. I pazienti con prediabete non diagnosticato o con una riserva beta-cellulare limitata sono i più vulnerabili. L'insulina correggerebbe la glicemia, ma potrebbe attenuare l'effetto dei farmaci sul tumore. L'eruzione cutanea è attribuita a un'alterata crescita e differenziazione dei cheratinociti. La stomatite riflette l'apoptosi delle cellule epiteliali insieme a segnali infiammatori. La diarrea riflette un'alterata omeostasi intestinale, una ridotta funzione degli enterociti e un'alterata immunità mucosale.</p>
<p>Gli autori sottolineano che i confronti tra studi diversi sono rischiosi. BOLERO-2 (CTCAE v3) e SOLAR-1 (v4) hanno classificato l'iperglicemia in base alla glicemia a digiuno. CAPItello-291 e INAVO120 hanno usato la v5, che la classifica in base all'intervento. Il grado 3 richiede ora il ricovero o la terapia endovenosa, e gli eventi gestiti con metformina orale o inibitori di SGLT2 sono considerati di grado 1-2. Ne risultano meno eventi di alto grado, senza che il farmaco sia necessariamente più sicuro. Gli studi differivano inoltre per i criteri di esclusione relativi a HbA1c e glicemia a digiuno e per il modo in cui venivano raggruppati i termini degli eventi avversi. I dati di sicurezza a lungo termine di INAVO120 non sono ancora disponibili, quindi gli autori citano lo studio di fase I/Ib GO39374 (HbA1c inferiore al 7%) per i pazienti trattati per oltre un anno.</p>
<p>I test dei biomarcatori sono alla base di un uso appropriato. Inavolisib è approvato negli Stati Uniti e nell'UE per la malattia con mutazione di <em>PIK3CA</em>, inclusa la recidiva durante o dopo la terapia endocrina adiuvante, e ha mostrato un beneficio significativo sulla sopravvivenza globale all'analisi finale. Capivasertib copre le alterazioni di <em>PIK3CA</em>, <em>AKT1</em> o <em>PTEN</em>. Le mutazioni di <em>PIK3CA</em> sono tronculari e rilevabili nel tessuto o nel plasma. Il test di <em>PTEN</em> è più affidabile nel tessuto, e l'immunoistochimica può essere fuorviante. Everolimus è stato approvato senza requisiti di biomarcatori. Gli autori chiedono test più precoci per orientare le decisioni di prima linea.</p>
<p>Il messaggio centrale è che una preparazione, un monitoraggio e una gestione proattivi delle tossicità possono aiutare i pazienti a tollerare un'intensità di dose maggiore, il che potrebbe tradursi in risultati migliori. Si tratta di una revisione narrativa, quindi offre indicazioni di esperti anziché nuovi dati di studio, e si basa su studi non direttamente confrontabili.</p>
Risultati Principali
- About 35%-40% of HR-positive breast cancers carry activating PIK3CA mutations, which are linked to poor prognosis
- Four PI3K/AKT/mTOR drugs are approved: everolimus (BOLERO-2), alpelisib (SOLAR-1), capivasertib (CAPItello-291) and inavolisib (INAVO120)
- Hyperglycemia, rash, stomatitis and diarrhea are the common class toxicities across these agents
- Hyperglycemia arises from blocked AKT-mediated GLUT4 translocation, increased glycogenolysis and gluconeogenesis, and insulin resistance
- CTCAE v5 (CAPItello-291, INAVO120) assigns grade 3 only with hospitalization or IV therapy, so it yields fewer high-grade events than v3/v4 fasting-glucose grading
- Inavolisib plus palbociclib and fulvestrant showed a significant overall survival benefit at final analysis
- PIK3CA mutations are truncal and testable in tissue or plasma, while PTEN alterations are more reliably assessed in tissue
Metodologia
Si tratta di una revisione narrativa condotta da un gruppo internazionale di oncologi specializzati nel tumore al seno e di dermatologi. Sintetizza i dati sugli eventi avversi provenienti dagli studi randomizzati di fase III su everolimus, alpelisib, capivasertib e inavolisib, integrati dai dati di fase I/Ib dello studio GO39374 per inavolisib. Gli autori confrontano incidenza, gravità, modifiche della dose e tempo di insorgenza, ma non conducono una meta-analisi formale. Segnalano inoltre differenze tra gli studi nelle versioni dei CTCAE, nei criteri di eleggibilità relativi a HbA1c e glicemia a digiuno, e nel raggruppamento dei termini degli eventi avversi.
Limitazioni dello Studio
I confronti tra studi diversi non sono affidabili a causa delle differenze nei disegni, nelle popolazioni, nelle versioni dei CTCAE e nei metodi di segnalazione. I dati di sicurezza a lungo termine di INAVO120 non sono ancora disponibili e mancano dati prospettici randomizzati sull'everolimus dopo gli inibitori di CDK4/6. Trattandosi di una revisione narrativa, le sue indicazioni per la gestione riflettono l'opinione degli esperti piuttosto che prove da studi controllati, e il testo fornito non includeva le dichiarazioni di conflitto di interessi degli autori.
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