La Strategia Multi-Farmaco contro il Cancro Blocca la Principale Via di Crescita Meglio dei Singoli Farmaci

La via PI3K/AKT/mTOR agisce come sistema di controllo principale per la crescita cellulare e il metabolismo, rendendola un bersaglio primario per il trattamento del cancro. Tuttavia, i farmaci che agiscono su singoli punti di questa via hanno mostrato un successo limitato a causa della riattivazione da feedback, delle mutazioni di resistenza e dei picchi insulinici indotti dal trattamento che riattivano i segnali di crescita.

Ricercatori di Faeth Therapeutics hanno testato un approccio multi-nodo che combina serabelisib (un inibitore di PI3K-alfa) con sapanisertib (un inibitore di mTOR che blocca entrambi i complessi mTORC1 e mTORC2). Hanno studiato questa combinazione in linee cellulari di cancro al seno e all'endometrio e in modelli murini, confrontandola con singoli farmaci approvati e con agenti sperimentali più recenti.

La combinazione ha superato nettamente i singoli farmaci nel bloccare l'attività della via. Mentre farmaci come alpelisib, everolimus e capivasertib riuscivano a ridurre alcuni segnali di crescita, non riuscivano a bloccare la fosforilazione di 4E-BP1 — una proteina critica che controlla la crescita delle cellule tumorali. La combinazione serabelisib-sapanisertib ha ottenuto un'inibizione quasi completa della via, con valori medi di IC50 di 5,5-32 nanomolari, rispetto alle concentrazioni micromolari necessarie per i singoli farmaci.

Negli studi su modelli murini, l'aggiunta della chemioterapia con paclitaxel e di una dieta che sopprime l'insulina alla combinazione farmacologica ha ottenuto un'inibizione completa della crescita tumorale e una regressione del tumore. L'approccio si è dimostrato efficace indipendentemente dai diversi pattern mutazionali, inclusa la perdita di PTEN e le varie mutazioni di PIK3CA. La combinazione ha funzionato bene anche con altri trattamenti oncologici come gli inibitori di CDK4/6 e le terapie ormonali.

Questa ricerca fornisce un supporto meccanicistico agli studi clinici in corso che testano l'inibizione multi-nodo della via PI3K, in particolare a uno studio di Fase 1b che mostra tassi di risposta di quasi il 50% nei tumori resistenti ai trattamenti.