Una bassa espressione di FDX1 aiuta le cellule leucemiche a resistere alla morte indotta dal rame, e bloccare ME1 potrebbe ripristinarla

La leucemia mieloide acuta (LMA) resta difficile da trattare. La fonte riporta una sopravvivenza globale a cinque anni di circa il 10% nella malattia recidivante o refrattaria. Livelli elevati di rame sierico sono stati associati a esiti peggiori, e ciò ha motivato lo studio della cuproptosi, un meccanismo di morte cellulare dipendente dal rame, come potenziale vulnerabilità terapeutica.

Il rame sierico era più alto in 126 pazienti con LMA rispetto a 76 controlli sani. Tra i pazienti con dati di sopravvivenza, il gruppo con rame alto (55 pazienti) aveva una sopravvivenza globale peggiore rispetto al gruppo con rame basso (39 pazienti). Lo screening di sette geni correlati alla cuproptosi nelle cellule mononucleate del sangue periferico di 55 pazienti con LMA e 40 controlli ha identificato *FDX1* come il gene più significativamente downregolato. La colorazione del midollo osseo in 11 campioni di LMA e 10 campioni normali ha mostrato inoltre una riduzione della proteina FDX1. Le analisi di dataset pubblici hanno collegato una minore espressione di *FDX1* a una sopravvivenza peggiore. Né la categoria di rame sierico né lo stato di espressione di *FDX1* sono risultati significativamente associati alla distribuzione dei sottotipi FAB nella coorte clinica.

Nelle cellule leucemiche THP1 e MOLM13, la sovraespressione di *FDX1* ha ridotto la vitalità, ha diminuito la proporzione di cellule in fase S e ha aumentato la frazione G0/G1; il knockdown ha prodotto gli effetti opposti. Nei topi NSG che hanno ricevuto cellule MOLM13 che sovraesprimevano *FDX1*, il carico leucemico era inferiore e la sopravvivenza più lunga. L'infiltrazione di midollo osseo, fegato e milza era ridotta, con minore splenomegalia e anemia. Gli esperimenti sui topi riportati hanno usato cinque animali per gruppo.

Negli esperimenti sulle cellule, la sovraespressione di *FDX1* ha aumentato la sensibilità a elesclomol più rame, mentre il knockdown l'ha ridotta. La morte indotta da elesclomol-rame è stata contrastata dal chelante del rame TTM, ma non dall'inibitore della ferroptosi Fer-1 né dagli inibitori dell'apoptosi Z-VAD-FMK e BOC-D-FMK. Questi risultati sostengono una cuproptosi prevalentemente dipendente dal rame nelle condizioni testate.

L'abstract e l'introduzione riportano che FDX1 promuove il danno mitocondriale e l'accumulo di specie reattive dell'ossigeno, attivando p53, che reprime a livello trascrizionale *ME1*. ME1 era altamente espresso nella LMA e sosteneva la crescita delle cellule leucemiche. L'inibizione di ME1 ha ripristinato la sensibilità alla cuproptosi nelle cellule con bassa espressione di *FDX1* e ha potenziato l'efficacia di elesclomol. L'introduzione attribuisce la sensibilizzazione all'alterazione dell'omeostasi mitocondriale di NAD+/NADH e al ridotto processo di delipoilazione di DLAT lipoilata. L'estratto fornito non stabilisce la direzione della variazione di NAD+/NADH né fornisce i saggi dettagliati alla base di queste conclusioni meccanicistiche.

Gli autori propongono di combinare ionofori del rame e inibitori di ME1 come potenziale strategia per la LMA. Le evidenze comprendono associazioni osservazionali nei pazienti ed esperimenti preclinici, non un beneficio terapeutico dimostrato nei pazienti. I limiti delle evidenze disponibili includono due linee cellulari descritte, l'espressione ingegnerizzata di *FDX1* in xenotrapianti in topi immunodeficienti e gruppi di topi di piccole dimensioni. Poiché il testo fornito si interrompe a metà dei risultati, non è possibile valutare i dettagli sperimentali successivi né eventuali test in vivo della combinazione con inibitori di ME1.