La Metformina Induce la Ferroptosi nelle Cellule Leucemiche Perturbando il Metabolismo Lipidico

La leucemia mieloide acuta (AML) è un tumore del sangue aggressivo, caratterizzato da alti tassi di recidiva e opzioni terapeutiche limitate. È noto che le cellule leucemiche riorganizzano il proprio metabolismo per sostenere la crescita e resistere alla terapia, e molti sottotipi di AML mostrano una forte dipendenza dalla fosforilazione ossidativa (OXPHOS). Sebbene gli inibitori dell'OXPHOS abbiano mostrato risultati promettenti, la maggior parte fallisce nella traduzione clinica a causa di tossicità severe—come l'acidosi lattica associata a IACS-010759. Questo studio ha esplorato se la metformina, un farmaco antidiabetico approvato dalla FDA, ben tollerato e inibitore del complesso I mitocondriale, potesse sfruttare le vulnerabilità metaboliche dell'AML risparmiando le cellule sane.

I ricercatori hanno trattato ex vivo un pannello geneticamente eterogeneo di 27 campioni primari di pazienti con AML con metformina per 72 ore, misurando l'apoptosi tramite colorazione Annexin V/DAPI. La metformina ha indotto una morte cellulare significativa nei campioni dei pazienti, mentre le cellule CD34+ sane derivate da sangue cordonale non hanno mostrato alcuna perdita significativa di vitalità—una finestra terapeutica favorevole. Per identificare i predittori di sensibilità, il team ha utilizzato la proteomica quantitativa label-free (11.272 proteine; n=30) e la metabolomica LC-MS (172 metaboliti; n=26) su blasti AML CD34+/CD117+ selezionati. L'analisi di arricchimento dei set genici a campione singolo (ssGSEA) ha rivelato che la sensibilità alla metformina correlava positivamente con l'arricchimento in set genici relativi alla biologia lipidica, al metabolismo del colesterolo e alla ferroptosi.

I campioni recanti mutazioni FLT3-ITD e IDH1/2 mostravano il maggiore arricchimento per queste firme metaboliche e una maggiore sensibilità alla metformina. Questi campioni mutanti presentavano inoltre una elevata espressione di CD36—un importante trasportatore di acidi grassi associato alla recidiva dell'AML—e la profilazione metabolomica mostrava livelli ridotti di acilcarnitine a catena lunga, indicando un'elevata ossidazione degli acidi grassi (FAO). In linee cellulari TF1 isogeniche IDH2-R140Q, la sensibilità alla metformina era costantemente maggiore rispetto alle cellule TF1 wild-type, e il sequenziamento dell'RNA ha confermato la sovraregolazione degli enzimi della FAO (ACOX1, ACADVL) insieme alla sottoregolazione degli enzimi della sintesi de novo degli acidi grassi, tra cui SCD.

L'analisi lipidomica condotta dopo il trattamento con metformina ha rivelato un profondo rimodellamento: aumento della produzione di trigliceridi e acidi grassi polinsaturi, accompagnato dalla sovraregolazione di DGAT1, un enzima chiave nella formazione delle gocce lipidiche. Sul piano funzionale, la metformina ha aumentato i livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e i marcatori di ferroptosi—un meccanismo di morte cellulare ferro-dipendente, guidato dalla perossidazione lipidica. Il co-trattamento delle cellule mutanti IDH2 con palmitato (un acido grasso saturo) ha aumentato la sensibilità alla metformina, e il silenziamento di CD36 ha parzialmente protetto le cellule da questo effetto. In modo critico, l'inibizione di DGAT1 si è dimostrata fortemente sinergica con il trattamento con metformina, mentre i chelanti del ferro hanno agito in modo antagonista, confermando che la ferroptosi è la principale modalità di morte cellulare.

Questi risultati posizionano la metformina come agente a bersaglio metabolico particolarmente efficace nei sottotipi di AML già predisposti alla ferroptosi dalle proprie mutazioni genetiche. La sinergia con l'inibizione di DGAT1—che compromette la capacità delle cellule di sequestrate lipidi tossici in gocce lipidiche protettive—suggerisce una strategia di combinazione razionale. Dal punto di vista clinico, ciò potrebbe tradursi in un utilizzo della metformina guidato dal genotipo nell'AML con mutazioni IDH1/2 e FLT3, potenzialmente in combinazione con inibitori di DGAT1. Lo studio evidenzia inoltre l'induzione della ferroptosi come meccanismo più ampio degno di esplorazione nei tumori dipendenti dall'OXPHOS, e rafforza la crescente rilevanza della metformina al di là del diabete, nell'oncologia e nelle malattie correlate all'invecchiamento.