Il Lattato Manipola l'Epigenetica del Cancro per Bloccare la Morte delle Cellule Tumorali nel Cancro del Colon-Retto

Il cancro colorettale (CRC) rimane uno dei tumori più letali a livello mondiale, e un ostacolo fondamentale al trattamento è la capacità delle cellule tumorali di resistere alla morte cellulare programmata. Questo studio, pubblicato su <em>Clinical and Translational Medicine</em> (dicembre 2025), indaga come il prodotto di scarto metabolico del tumore stesso — il lattato — orchestri un sofisticato programma epigenetico che conferisce simultaneamente resistenza alla ferroptosi e immunosoppressione, identificando questo asse come un promettente bersaglio terapeutico.

La ferroptosi è una forma di morte cellulare regolata, ferro-dipendente e non apoptotica, guidata dalla perossidazione lipidica. A differenza dell'apoptosi, la ferroptosi non può essere bloccata dai convenzionali segnali di sopravvivenza e ha suscitato enorme interesse come strategia antitumorale. Tuttavia, i tumori in microambienti ricchi di lattato sono notoriamente resistenti all'induzione della ferroptosi. I ricercatori hanno ipotizzato che il ruolo emergente del lattato come modificatore epigenetico — attraverso un segno istonico chiamato H3K18 lattilazione (H3K18la) — potesse spiegare questa resistenza nel CRC.

Mediante immunoprecipitazione della cromatina seguita da PCR quantitativa (ChIP-qPCR), il team ha dimostrato che il lattato guida la H3K18la mediata da p300 al promotore di IGF2BP2 sia nelle cellule di CRC (linee SW480, HCT116, HT29) che nei macrofagi associati al tumore. Questa attivazione epigenetica upregola significativamente la trascrizione e i livelli proteici di IGF2BP2. L'analisi TCGA ha confermato che IGF2BP2 è sovraespresso in 275 tessuti tumorali di CRC rispetto a 349 tessuti normali adiacenti, e un'elevata espressione di IGF2BP2 è risultata correlata a una scarsa sopravvivenza libera da malattia. L'oxamato, un inibitore dell'H3K18la, ha marcatamente downregolato IGF2BP2 in entrambi i tipi cellulari, validando il meccanismo lattilazione-dipendente.

Esperimenti di immunoprecipitazione dell'RNA (RIP), pull-down dell'RNA e immunoprecipitazione dell'RNA metilato-qPCR (MeRIP-qPCR) hanno rivelato che IGF2BP2 si lega direttamente ai siti modificati con m6A sull'mRNA di Nrf2, prolungandone l'emivita e prevenendone la degradazione. Ciò si traduce in un aumento della proteina Nrf2. Nelle cellule di CRC, l'elevazione di Nrf2 ha guidato l'espressione genica antiossidante a valle (HO-1, NQO1, GPX4), riducendo significativamente l'accumulo di MDA e Fe2+ — segni distintivi della ferroptosi — preservando al contempo i livelli di glutatione (GSH). L'immunofluorescenza con C11-BODIPY ha confermato la riduzione della perossidazione lipidica, e la microscopia elettronica a trasmissione ha mostrato una morfologia mitocondriale preservata nelle cellule ad alta espressione di IGF2BP2 trattate con induttori della ferroptosi come RSL3 ed erastin.

In modo determinante, lo studio ha esteso questi risultati al microambiente immunitario. Nei macrofagi derivati da THP-1 trattati con lattato, la segnalazione elevata di IGF2BP2-Nrf2 ha promosso la polarizzazione M2, come dimostrato dalla citometria a flusso (aumento delle popolazioni M2 CD206+), dall'ELISA (elevata IL-10, ridotte IL-1β e IL-12) e dalla profilazione trascrizionale. In modelli murini xenotrapianto, i tumori di CRC con knockdown di IGF2BP2 o trattamento con DCA sono cresciuti significativamente più lentamente e hanno mostrato un ridotto carico metastatico rispetto ai controlli. L'inibizione farmacologica dell'asse con DCA — che riduce la produzione di lattato attivando la piruvato deidrogenasi — ha replicato i benefici della deplezione genetica di IGF2BP2 in vivo, inclusa la ripristino della sensibilità ferroptosica e la parziale ripolarizzazione macrofagica verso M1.

Lo studio stabilisce una via meccanicisticamente coerente lattato→H3K18la→IGF2BP2→m6A-Nrf2 che guida simultaneamente la resistenza alla ferroptosi intrinseca del tumore e modella il microambiente tumorale (TME) immunosoppressivo. È importante sottolineare che la via è farmacologicamente perseguibile: il DCA è un composto esistente con un profilo di sicurezza consolidato, e IGF2BP2 rappresenta una proteina legante l'RNA aggredibile farmacologicamente. Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che colpire questo asse potrebbe sensibilizzare i tumori di CRC alle terapie induttrici di ferroptosi, rivitalizzando al contempo l'immunità antitumorale — un duplice beneficio che potrebbe migliorare significativamente gli esiti nel CRC farmaco-resistente.