Come la Lattilazione Sequestra il Sistema Immunitario Tumorale per Bloccare la Terapia del Cancro

L'immunoterapia del cancro ha trasformato l'oncologia, eppure molti pazienti sviluppano resistenza attraverso meccanismi ancora poco compresi. Un numero crescente di evidenze indica il microambiente tumorale (TME) — e i segnali metabolici al suo interno — come fattori centrali di questa resistenza. Questa rassegna si concentra sulla lattilazione, una modificazione post-traduzionale (PTM) di recente caratterizzazione, come protagonista critica e sottovalutata di questo processo.

L'effetto Warburg, per cui le cellule tumorali fermentano preferenzialmente il glucosio anche in presenza di ossigeno, inonda il TME di lattato. I ricercatori consideravano un tempo il lattato come un prodotto di scarto metabolico, ma oggi è riconosciuto come una molecola bioattiva con ampi ruoli di segnalazione. Il lattato funge in modo cruciale da substrato per la lattilazione — la modificazione covalente dei residui di lisina su istoni e proteine non istoniche — collegando direttamente il metabolismo tumorale alla regolazione epigenetica.

È stato dimostrato che la lattilazione degli istoni attiva la trascrizione genica nella cromatina, promuovendo programmi di espressione genica pro-tumorigenici e aiutando le cellule tumorali a eludere la sorveglianza immunitaria. Questa riprogrammazione epigenetica contribuisce alla formazione di un microambiente tumorale immunosoppressivo (TIME), riducendo l'efficacia degli inibitori dei checkpoint e di altre immunoterapie.

I progressi nelle tecnologie multi-omiche — tra cui proteomica, trascrittomica e metabolomica — stanno consentendo la mappatura sistematica dei substrati di lattilazione e dei siti di modificazione. Questi strumenti stanno rivelando vulnerabilità sfruttabili terapeuticamente: inibendo selettivamente la lattilazione in siti specifici, potrebbe essere possibile riprogrammare il TIME e ripristinare la responsività all'immunoterapia.

Gli autori propongono strategie terapeutiche che combinano inibitori della lattilazione con i regimi di immunoterapia esistenti. Tuttavia, questa rassegna si basa esclusivamente sulla letteratura esistente senza nuovi dati sperimentali, e al campo manca una validazione clinica su larga scala. Tradurre queste intuizioni meccanicistiche in terapie sicure ed efficaci rimane una sfida significativa.