Come i medici personalizzano il trattamento nel corso del tumore al seno metastatico con recettori ormonali positivi

La malattia con recettori ormonali positivi/HER2-negativa rappresenta circa il 60%-70% dei tumori al seno metastatici, ed è quindi la forma che affronta la maggior parte delle donne con malattia metastatica. Nel complesso, la sopravvivenza a cinque anni per il tumore al seno metastatico è di circa il 32%. Circa il 30% delle donne a cui viene diagnosticato un tumore in stadio precoce sviluppa alla fine metastasi, e il 5%-8% presenta malattia metastatica già alla diagnosi. Più di 200.000 persone negli Stati Uniti convivono con questa malattia in ogni dato momento. Questa revisione narrativa pubblicata su CA: A Cancer Journal for Clinicians spiega come il trattamento possa essere personalizzato nel corso della malattia. Alla sua realizzazione ha contribuito una ricercatrice sul tumore al seno, sopravvissuta alla malattia e attivista a sostegno dei pazienti.

Gli autori partono dalla diagnosi. La stadiazione si avvale di TC, PET e scintigrafia ossea, con la risonanza magnetica nel sospetto di malattia del sistema nervoso centrale. La biopsia di una lesione sospetta è essenziale, e si preferisce l'ago tranciante (core biopsy, 14-18 gauge) all'agoaspirato, perché preserva l'architettura del tessuto e fornisce materiale sufficiente per il sequenziamento. Lo stato dei recettori può cambiare: in dati aggregati su quasi 10.000 pazienti, la discordanza di ER, PR e HER2 tra lesione primaria e lesioni metastatiche era rispettivamente del 20%, 33% e 8%. Il sequenziamento completo è più informativo alla progressione, quando emergono mutazioni di ESR1 e di altri geni. È utile anche in una fase più precoce per le pazienti idonee ad agenti come inavolisib.

Seguono storia e biologia. Il resoconto di Beatson sull'ovariectomia del 1896 portò a una serie di 99 donne, 24 delle quali migliorarono. La moderna terapia endocrina nasce da questo lavoro, e include tamoxifene, inibitori dell'aromatasi e fulvestrant. La terapia endocrina, di solito associata a un inibitore di CDK4/6, è il trattamento iniziale preferito. Gli studi mostrano una sopravvivenza libera da progressione equivalente e una migliore qualità di vita rispetto alla chemioterapia, anche in caso di crisi viscerale. Il segnale del recettore degli estrogeni agisce attraverso vie genomiche classiche (che attivano CCND1 e BCL2) e vie non classiche mediate da chinasi, come PI3K/AKT/MAPK. Le mutazioni di PIK3CA sono tipicamente tronculari (clonali). Anche la perdita di PTEN e la mutazione AKT1 E17K attivano questa via.

La resistenza è definita primaria (recidiva entro 2 anni dalla terapia adiuvante, o progressione entro 6 mesi dalla terapia di prima linea) o secondaria. Le mutazioni del dominio di legame del ligando di ESR1, come Y537S e D538G, compaiono dopo l'esposizione a inibitori dell'aromatasi o a fulvestrant e determinano un'attività indipendente dal ligando. Sono bersaglio di elacestrant e imlunestrant. Le alterazioni di PIK3CA, AKT1 e PTEN vengono abbinate ad alpelisib, capivasertib o inavolisib con fulvestrant. Le mutazioni di BRCA1/2 vengono abbinate agli inibitori di PARP. Anche la perdita di NF1 e la mutazione di TP53 contribuiscono alla resistenza o a una prognosi peggiore. I cambiamenti epigenetici e l'evoluzione clonale sotto la pressione del trattamento restano poco compresi.

La trascrittomica aggiunge dettagli prognostici. In un'analisi aggregata degli studi MONALEESA su 580 pazienti trattate in prima linea con ribociclib più terapia endocrina, la sopravvivenza globale mediana per sottotipo PAM50 era di 68 mesi per il luminale A, 59 per il luminale B, 40 per l'HER2-enriched e 19 per il basal-like (2,4% delle pazienti). L'indice SETER/PR a 18 geni ha predetto la sensibilità endocrina in 140 pazienti, ma funziona solo con ESR1 wild-type. La perdita di RB1 predice il fallimento degli inibitori di CDK4/6: la sopravvivenza libera da progressione mediana era di circa 3,7 mesi con tumori con RB1 mutato contro 9-12 mesi con tumori wild-type. Tali pazienti potrebbero trarre beneficio più precocemente dalla chemioterapia, compresi i coniugati anticorpo-farmaco.

Il messaggio più ampio è che la scelta della sequenza terapeutica dovrebbe integrare genomica, biologia del tumore, profili degli effetti collaterali, esiti riferiti dalle pazienti e preferenze. L'abstract tratta anche i coniugati anticorpo-farmaco, le terapie agnostiche rispetto al tipo di tumore, il microambiente tumorale e il carcinoma lobulare invasivo, ma il testo fornito si interrompe prima di queste sezioni. Trattandosi di una revisione narrativa, non riporta stime di effetto aggregate, e molti dei risultati citati provengono da analisi retrospettive di campioni degli studi.