BMI Più Elevato Associato a Minore Attività dei Marcatori delle Cellule Staminali Mammarie nelle Donne Sane
Un ampio studio NHS II rileva un'associazione inversa tra l'adiposità in età adulta e i marcatori di cellule staminali CD44 e ALDH1A1 nel tessuto mammario benigno.
Riepilogo
Uno studio condotto su 730 donne senza cancro con biopsie mammarie benigne, tratto dal Nurses' Health Study II, ha rilevato che un BMI più elevato — all'età di 18 anni, al momento della biopsia e come peso acquisito dall'età di 18 anni — era inversamente associato all'espressione dei marcatori di cellule staminali CD44 e ALDH1A1 nel tessuto mammario normale. Le donne con il maggiore aumento del BMI dall'età di 18 anni hanno mostrato livelli significativamente più bassi di CD44 nell'epitelio e nello stroma, e livelli più bassi di ALDH1A1 in entrambi i compartimenti. L'espressione di CD24 non è risultata influenzata da alcuna misura antropometrica. Il peso alla nascita e l'altezza da adulte non hanno mostrato associazioni significative. Questi risultati suggeriscono che l'adiposità possa modulare le popolazioni di cellule staminali mammarie in modi rilevanti per la carcinogenesi precoce.
Riepilogo Dettagliato
Le cellule staminali mammarie—le uniche cellule mammarie capaci di auto-rinnovarsi—sono considerate protagoniste centrali della carcinogenesi, potendo accumulare alterazioni oncogeniche nel tempo. Comprendere cosa modula la loro abbondanza e attività nel tessuto normale potrebbe fare luce sul motivo per cui determinati fattori legati allo stile di vita e alle misure antropometriche modificano il rischio di cancro al seno. Questo ampio studio ha affrontato tale questione utilizzando dati tissutali di alta qualità provenienti da una coorte ben caratterizzata.
I ricercatori hanno arruolato 730 donne prevalentemente in premenopausa (età media 44,3 anni; 81% in premenopausa) con diagnosi bioptica confermata di malattia mammaria benigna (BBD) entro il 2012, nell'ambito del Nurses' Health Study II. Blocchi di biopsia in paraffina fissati in formalina (FFPE) archiviati sono stati utilizzati per costruire microarray tissutali (TMA), colorati immunoistochimicamente per tre marcatori validati di cellule staminali—CD44, CD24 e ALDH1A1—nei compartimenti epiteliali e stromali istologicamente normali. Le esposizioni antropometriche includevano il peso alla nascita riferito, l'altezza da adulta, l'adiposità nell'infanzia (pittogramma di Stunkard), il BMI a 18 anni, il BMI al momento della biopsia e la variazione del BMI dai 18 anni. La regressione lineare multivariabile è stata corretta per età, sottotipo di BBD, anno di calendario della biopsia, stato menopausale/terapia ormonale, storia familiare, parità/età al primo parto ed età al menarca.
Il risultato centrale è stata un'associazione inversa consistente tra le misure di adiposità e l'espressione di CD44. Le donne con BMI ≥30,0 vs. <21,0 kg/m² alla biopsia presentavano valori significativamente inferiori di CD44 nell'epitelio (β=−0,29) e nel compartimento combinato epitelio+stroma (β=−0,34). Analogamente, coloro che avevano guadagnato >7,0 kg/m² di BMI dai 18 anni mostravano valori inferiori di CD44 in tutti i compartimenti tissutali (β=−0,38 combinato). Un BMI più elevato a 18 anni (≥23,0 vs. <19,0 kg/m²) era anch'esso inversamente associato al CD44 combinato dopo aggiustamento reciproco (β=−0,30). Per ALDH1A1, un ampio aumento del BMI dai 18 anni era inversamente associato all'espressione sia nell'epitelio (β=−0,31) sia nello stroma (β=−0,63). CD24 non ha mostrato alcuna associazione con nessuna misura antropometrica, né il peso alla nascita né l'altezza sono risultati associati ad alcun marcatore.
Questi risultati replicano parzialmente ed estendono un precedente studio caso-controllo annidato nell'NHS/NHSII (n=414) che aveva riscontrato un'associazione positiva tra peso alla nascita e altezza con i marcatori di cellule staminali, e un'associazione inversa con l'adiposità nell'infanzia. L'attuale campione più ampio e più giovane non ha replicato i risultati relativi al peso alla nascita e all'altezza, ma ha confermato il segnale inverso dell'adiposità. La discrepanza potrebbe riflettere differenze nella distribuzione dello stato menopausale, nell'anno di calendario delle biopsie o nella potenza statistica per effetti più deboli.
Dal punto di vista meccanicistico, il milieu ormonale correlato all'adiposità—in particolare la minore biodisponibilità degli estrogeni e l'alterata segnalazione dell'IGF-1 nelle donne obese in premenopausa—potrebbe sopprimere l'espressione dei marcatori di cellule staminali. In alternativa, i fattori derivati dal tessuto adiposo potrebbero rimodellare direttamente il microambiente mammario. L'associazione inversa tra BMI in premenopausa e rischio di cancro al seno è ben consolidata; questi risultati relativi ai marcatori di cellule staminali potrebbero rappresentare una delle vie biologiche attraverso cui tale effetto protettivo si esplica. Sono state condotte analisi stratificate per stato menopausale, sottotipo di BBD e storia familiare, ma la coorte era prevalentemente in premenopausa, il che limita le conclusioni per le donne in postmenopausa.
Risultati Principali
- BMI ≥30 vs. <21 kg/m² at biopsy inversely associated with CD44 in breast epithelium and stroma combined (β=−0.34).
- BMI gain >7.0 kg/m² since age 18 inversely linked to CD44 (β=−0.38) and ALDH1A1 in epithelium (β=−0.31) and stroma (β=−0.63).
- BMI at age 18 ≥23.0 vs. <19.0 kg/m² inversely associated with combined CD44 expression after mutual adjustment (β=−0.30).
- CD24 expression was not associated with any anthropometric measure tested.
- Birthweight and adult height showed no significant associations with any stem cell marker.
Metodologia
Analisi trasversale di 730 donne con BBD confermata da biopsia nell'ambito del Nurses' Health Study II; i TMA ricavati da biopsie mammarie benigne archiviate sono stati sottoposti a colorazione IHC per CD44, CD24 e ALDH1A1 e quantificati tramite analisi automatizzata delle immagini (QuPath). La regressione lineare multivariabile è stata corretta per età, sottotipo di BBD, anno di calendario, stato menopausale, storia familiare, parità ed età al menarca.
Limitazioni dello Studio
Lo studio è di tipo trasversale e non consente di stabilire relazioni causali; la coorte è composta prevalentemente da infermiere bianche in premenopausa, il che limita la generalizzabilità dei risultati. Le misure antropometriche auto-riferite (in particolare il peso alla nascita ricordato e l'adiposità corporea nell'infanzia) introducono errori di misurazione, e la dimensione del campione era insufficiente per rilevare associazioni stratificate per stato menopausale o sottotipo di BBD con una potenza adeguata.
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