Trapianto di microbiota intestinale e immunoterapia: la combinazione viene testata nel tumore dell'esofago e dello stomaco

I tumori dell'esofago e dello stomaco restano difficili da trattare. Anche con l'aggiunta degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) alla chemioterapia, la sopravvivenza globale mediana dopo la terapia di prima linea è stimata in soli 13–17 mesi. Le evidenze suggeriscono che il microbiota intestinale influenzi l'immunità sistemica e antitumorale. Nel melanoma metastatico, un singolo trapianto di microbiota fecale (FMT) da donatori sani prima della terapia anti-PD-1 è stato associato a un tasso di risposta del 65%, rispetto al 30% circa tipicamente riportato. Anche uno studio di fase Ib del 2024 ha rilevato che l'FMT da pazienti responder ha ripristinato il beneficio in tumori solidi refrattari alla terapia anti-PD-1.

Questo articolo è la descrizione di un protocollo, non un resoconto di risultati, per uno studio di fase I-II condotto in un singolo centro, il National Cancer Center Hospital in Giappone (jRCTs031240170). I pazienti assumono per via orale amoxicillina (1.500 mg/die), fosfomicina (3.000 mg/die) e metronidazolo (750 mg/die) per una settimana (minimo cinque giorni) per ridurre i batteri residenti. Almeno due giorni dopo ricevono una dose da 200 mL di soluzione di microbiota del donatore tramite colonscopia totale, e la terapia contenente ICI inizia il giorno successivo. La soluzione è preparata dalla Juntendo University e da Metagen Therapeutics. Gli autori citano dati sulla colite ulcerosa che mostrano una remissione dell'82% con pretrattamento antibiotico rispetto al 58% senza.

Una parte dedicata alla sicurezza arruola 3–6 pazienti per coorte (6–12 in totale). La coorte 1 riceve chemioterapia più nivolumab o pembrolizumab, mentre la coorte 2 (solo carcinoma esofageo a cellule squamose) riceve nivolumab più ipilimumab. Se i criteri di sicurezza sono soddisfatti, una parte di espansione arruola 10 pazienti per coorte: due coorti esofagee e una gastrica. Sono eleggibili gli adulti con performance status ECOG 0–1, malattia misurabile e funzione d'organo adeguata. Tra i criteri di esclusione figurano tumori HER2-positivi, malattia infiammatoria intestinale, malattia autoimmune attiva, recente uso di steroidi o immunosoppressori, infezione attiva e HIV o epatite B/C. I donatori vengono sottoposti a ampi controlli su patogeni, sangue e feci, compresi batteri farmacoresistenti e SARS-CoV-2.

L'endpoint primario è la tossicità dose-limitante (DLT) dal giorno 1 al giorno 28 dopo l'FMT. La DLT è definita come tossicità non ematologica di grado 3–4 possibilmente correlata all'FMT, oppure un ritardo di 14 giorni o più nella chemioterapia. Gli endpoint secondari sono tasso di risposta, tasso di controllo della malattia, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale ed eventi avversi, con TC ogni 8 settimane e poi ogni 12 settimane dopo la settimana 24. L'efficacia utilizza il primo stadio del disegno di futilità a due stadi di Simon. I tassi di risposta soglia sono 45% (fluorouracile/cisplatino più anticorpo anti-PD-1), 30% (nivolumab più ipilimumab) e 50% (chemioterapia gastrica più nivolumab). Una coorte viene interrotta se i responder sono ≤5/10, ≤4/10 o ≤6/11.

Il lavoro traslazionale è ampio. Le feci vengono raccolte dopo gli antibiotici e a 4 e 8 settimane, il sangue a 8 settimane, e biopsie tumorali e dell'epitelio intestinale prima e dopo il trattamento. La citometria a flusso caratterizzerà i linfociti T CD4+, CD8+ e regolatori, le cellule NK, le cellule MAIT e le cellule soppressorie di derivazione mieloide. L'immunoistochimica valuterà i cambiamenti nel microambiente immunitario tumorale. Analisi multi-omiche (metabolomica, proteomica, trascrittomica, epigenomica, genomica) mirano a identificare biomarcatori predittivi.

L'arruolamento è iniziato a giugno 2024 e sette pazienti risultavano arruolati ad agosto 2025, ma non vengono riportati dati di sicurezza o di efficacia. Il disegno è a braccio singolo con coorti piccole, quindi non può distinguere l'effetto dell'FMT da quello degli antibiotici o della terapia standard con ICI. I risultati saranno preliminari e generatori di ipotesi, e saranno necessari studi randomizzati più ampi per confermare un eventuale beneficio.