I farmaci GLP-1 non migliorano gli esiti dell'Alzheimer in un'analisi di sette studi

La malattia di Alzheimer è la principale causa di demenza e si stima che oltre 100 milioni di persone si trovino nel continuum dell'Alzheimer. Gli anticorpi anti-amiloide rallentano la progressione di circa il 30%, ma presentano limiti di efficacia e sicurezza e sono difficili da impiegare in contesti con risorse limitate. La resistenza all'insulina cerebrale è sempre più coinvolta nella biologia dell'Alzheimer. Gli agonisti del recettore del GLP-1 hanno mostrato effetti neuroprotettivi nei modelli preclinici e sono stati associati a un minor rischio di demenza nel diabete di tipo 2, per cui sono stati proposti come candidati in grado di modificare il decorso della malattia.

Questa revisione sistematica con metanalisi è stata registrata prospetticamente su PROSPERO e ha seguito le linee guida PRISMA 2020. Gli autori hanno consultato PubMed, Embase, CENTRAL e ClinicalTrials.gov fino al 22 aprile 2026. Da 771 record e 21 report in versione integrale, sette studi clinici randomizzati controllati hanno soddisfatto i criteri. Hanno arruolato 4.132 partecipanti (2.065 trattati con farmaci GLP-1, 2.067 nel gruppo di controllo), con un'età media di 72,1 anni. Il punteggio medio basale della Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) variava da 2,71 a 3,8. Sono stati utilizzati modelli a effetti casuali, Cochrane RoB 2 e GRADE.

Sugli endpoint primari di efficacia, i farmaci GLP-1 non hanno mostrato alcun beneficio. La cognizione, misurata con la Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog), ha mostrato una differenza media standardizzata di -0,05 (IC 95% da -0,12 a 0,02; p=0,1928). La progressione della malattia, misurata con la CDR-SB, ha mostrato una differenza media di 0,09 (IC 95% da -0,10 a 0,28; p=0,362). Entrambi gli intervalli di confidenza includono lo zero e la stima puntuale della CDR-SB tendeva leggermente verso esiti peggiori. Sono state esaminate anche misure secondarie, tra cui funzionalità quotidiana, MMSE e sintomi neuropsichiatrici.

Sicurezza e tollerabilità hanno favorito il controllo. I farmaci GLP-1 sono stati associati a un maggior numero di eventi avversi complessivi (RR 1,07; IC 95% 1,04-1,10; p<0,0001) e a una perdita di peso molto maggiore (RR 5,01; IC 95% 3,99-6,27; p<0,0001). I punti salienti riportano inoltre una maggiore interruzione del trattamento. La perdita di peso è una preoccupazione particolare negli anziani con demenza, già inclini a fragilità e perdita di peso involontaria. I risultati dei biomarcatori e della neuroimaging sono stati incoerenti e non si sono tradotti in un beneficio clinico.

Gli autori concludono che le evidenze attuali non supportano l'uso di routine degli agonisti del recettore del GLP-1 per l'Alzheimer al di fuori degli studi clinici. Suggeriscono che il lavoro futuro dovrebbe concentrarsi su popolazioni confermate tramite biomarcatori e arricchite dal punto di vista metabolico, su endpoint meccanicistici predefiniti e su agenti con maggiore penetrazione cerebrale. Le analisi di sensibilità hanno escluso i grandi studi EVOKE ed EVOKE+ con semaglutide, e i sottogruppi hanno confrontato gli agenti di prima generazione (liraglutide, exenatide) con semaglutide, la durata del trattamento e la via di somministrazione.

Si applicano diverse cautele. Erano disponibili solo sette studi e i risultati dei sottogruppi sono stati considerati generatori di ipotesi, con l'analisi per via di somministrazione condotta post hoc. Non tutti gli studi richiedevano la conferma della diagnosi tramite biomarcatori, quindi alcuni partecipanti potrebbero non aver avuto una patologia di Alzheimer. Alcuni studi inclusi hanno fornito risultati da registri anziché pubblicazioni complete. Questi risultati riguardano persone già nel continuum dell'Alzheimer e non chiariscono se i farmaci GLP-1 prevengano la demenza in persone a rischio, come quelle con diabete o obesità.