I farmaci GLP-1 falliscono negli studi sull'Alzheimer nonostante le solide premesse biologiche

La malattia di Alzheimer causa il 60–80% dei casi di demenza. Gli anticorpi che riducono l'amiloide, ora disponibili, rappresentano un progresso concettuale, ma le risposte sono variabili e le anomalie di imaging correlate all'amiloide richiedono un monitoraggio con risonanza magnetica, in particolare nei portatori di APOE ε4. Questa revisione di Stringhi, Padovani e Marcello si chiede se gli agonisti del recettore GLP-1, già approvati per il diabete di tipo 2 e l'obesità, possano diventare parte di una strategia multimodale, e perché i risultati clinici siano stati deludenti.

Il razionale biologico è solido. Il GLP-1 è prodotto dai neuroni del tronco encefalico e i suoi recettori si trovano su neuroni e cellule gliali di ippocampo, corteccia, ipotalamo e gangli della base. Diversi agonisti attraversano la barriera ematoencefalica in misura variabile. L'attivazione del recettore aumenta l'AMP ciclico (cAMP) e coinvolge le vie di segnalazione PKA, Epac, PI3K-Akt, MAPK/ERK e CREB-BDNF. Inibisce inoltre GSK-3β, un fattore che promuove la fosforilazione di tau, e interagisce con AMPK e mTOR. Nei modelli murini di Alzheimer, liraglutide ed exenatide hanno ridotto l'amiloide, preservato le sinapsi e attenuato la neuroinfiammazione.

I primi studi sull'uomo sono stati poco convincenti. Uno studio di 18 mesi con exenatide è risultato sicuro, ma non ha mostrato benefici cognitivi, di imaging o sul liquido cerebrospinale (CSF), a parte un Aβ42 più basso nelle vescicole extracellulari di derivazione neuronale. Exenatide a lunga durata d'azione, somministrata una volta a settimana (2 mg, 32 settimane), in persone con deterioramento cognitivo lieve e disglicemia prediabetica non ha migliorato la cognizione, e nelle donne è stato osservato un peggioramento. Uno studio di 26 settimane con liraglutide su 38 pazienti ha impedito il declino del metabolismo cerebrale del glucosio, ma non aveva potenza sufficiente per valutare la cognizione. Lo studio di fase 2b ELAD, della durata di 52 settimane (1,8 mg al giorno), non ha rilevato differenze significative nell'endpoint primario del metabolismo del glucosio. Segnali esplorativi sono emersi nella funzione esecutiva e nella preservazione rilevata alla risonanza magnetica, ma non nel CDR-SB.

Semaglutide è l'agente con più dati. Uno studio emulato su oltre 1 milione di persone con diabete di tipo 2 lo ha associato a un rischio di prima diagnosi di Alzheimer inferiore di circa il 40–70%. Tuttavia EVOKE ed EVOKE+, che hanno randomizzato 3.808 partecipanti positivi ai biomarcatori, con deterioramento cognitivo lieve o demenza lieve, a semaglutide orale (fino a 14 mg) per un massimo di 156 settimane, non hanno raggiunto l'endpoint primario CDR-SB alla settimana 104 né gli endpoint secondari. Un sottostudio sul CSF ha mostrato riduzioni di solo circa il 10% di p-tau217, YKL-40, tau totale e neurogranina, contro circa il 25% con gli anticorpi anti-amiloide. Anche la proteina C-reattiva ad alta sensibilità è diminuita.

Gli autori individuano diverse questioni irrisolte. Non è chiaro se il beneficio richieda un coinvolgimento dei recettori a livello centrale o derivi da effetti metabolici e antinfiammatori periferici. L'integrità della barriera ematoencefalica varia in base a genetica e metabolismo e potrebbe contare soprattutto nei portatori di APOE ε4 insulino-resistenti. Il disvelamento funzionale del trattamento è un problema: gli effetti gastrointestinali e la perdita di peso possono rivelare chi assume il farmaco attivo e distorcere i punteggi cognitivi soggettivi. La perdita di peso può inoltre danneggiare gli anziani fragili senza obesità. I registri osservazionali sono vulnerabili ai fattori di confondimento.

Il contrasto tra la protezione emersa dai registri e il fallimento degli studi suggerisce una differenza tra neuroprotezione e trattamento. L'esposizione cronica potrebbe ridurre il rischio metabolico anni prima che la perdita neuronale diventi irreversibile, mentre il trattamento di una malattia già conclamata potrebbe arrivare troppo tardi. Gli autori concludono che gli agonisti del GLP-1 attualmente non supportano un uso terapeutico nell'Alzheimer sintomatico e che potrebbe essere meglio studiarli come agenti preventivi, modificatori del rischio, in persone metabolicamente vulnerabili. L'ipotesi su APOE ε4 resta non verificata. Si tratta di una revisione narrativa, non di un'analisi sistematica, e gli studi che esamina sono eterogenei e spesso di piccole dimensioni.