Il farmaco GLP-1 Liraglutide mostra benefici cognitivi ma manca l'obiettivo del metabolismo cerebrale nel trial sull'Alzheimer

Il morbo di Alzheimer rimane una delle condizioni più difficili da trattare in medicina, e la ricerca di agenti modificanti la malattia si è espansa oltre gli approcci mirati all'amiloide per includere le vie metaboliche e neuroprotettive. Il liraglutide, un agonista del recettore GLP-1 ampiamente utilizzato per il diabete di tipo 2 e la gestione del peso, ha dimostrato convincenti effetti neuroprotettivi nei modelli preclinici — riducendo le placche amiloidi, la patologia tau, la neuroinfiammazione e migliorando la funzione sinaptica. Lo studio ELAD (Evaluating Liraglutide in Alzheimer's Disease) è stato progettato per verificare se questi benefici osservati nei modelli animali si traducano nell'uomo con sindrome di Alzheimer da lieve a moderata diagnosticata clinicamente.

Lo studio ELAD è stato un trial di fase 2b multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in diversi centri nel Regno Unito. Un totale di 204 partecipanti con Alzheimer da lieve a moderato e senza diabete sono stati arruolati e randomizzati a ricevere iniezioni sottocutanee giornaliere di liraglutide (con titolazione fino a 1,8 mg/die) o placebo corrispondente per 52 settimane. Tutti i partecipanti hanno eseguito una tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET) per misurare la velocità metabolica del glucosio cerebrale — un surrogato ben consolidato dell'attività neuronale e della progressione dell'Alzheimer — nonché una risonanza magnetica strutturale e una batteria neuropsicometrica completa al basale e al termine dello studio.

L'esito primario — la variazione della velocità metabolica del glucosio cerebrale misurata tramite FDG-PET — non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi liraglutide e placebo (differenza = −0,17; IC 95%: −0,39–0,06; P = 0,14). Questo risultato nullo sull'endpoint primario significa che lo studio non ha confermato la capacità del liraglutide di preservare il metabolismo cerebrale del glucosio nei pazienti con Alzheimer, ovvero il meccanismo attraverso cui il farmaco era ipotizzato agisse da neuroprotettore. Si tratta di un risultato di rilievo, considerando che l'ipometabolismo alla FDG-PET è uno dei biomarcatori più precoci e affidabili della progressione dell'Alzheimer.

Nonostante il fallimento dell'endpoint primario, un esito cognitivo secondario prestabilito si è distinto. Il punteggio della scala ADAS-Exec (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Executive domain) è risultato significativamente migliore nel gruppo liraglutide rispetto al placebo (differenza = 0,15; IC 95%: 0,03–0,28; P non aggiustato = 0,01). Ciò suggerisce che il liraglutide potrebbe avere un beneficio selettivo sulla funzione esecutiva — il dominio cognitivo che governa la pianificazione, la memoria di lavoro e la flessibilità mentale — anche in assenza di un segnale metabolico cerebrale rilevabile. Gli altri esiti secondari, tra cui l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living; differenza = −0,58; IC 95%: −3,13–1,97; P = 0,65) e il CDR-SoB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes; differenza = −0,06; IC 95%: −0,57–0,44; P = 0,81), non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi.

Il liraglutide è risultato generalmente sicuro e ben tollerato in questa popolazione con Alzheimer non diabetica. Il profilo degli eventi avversi era coerente con la sua farmacologia nota, principalmente effetti collaterali gastrointestinali come la nausea, caratteristici degli agonisti del recettore GLP-1. Nel corso delle 52 settimane di trattamento non sono emersi segnali di sicurezza inattesi. Lo studio aggiunge importanti dati di sicurezza sull'uso degli agonisti GLP-1 negli adulti anziani con deterioramento cognitivo e non diabetici — una popolazione sottorappresentata nei dati esistenti degli studi clinici sui farmaci GLP-1.

I risultati di ELAD giungono in un momento cruciale, poiché agonisti GLP-1 di nuova generazione più potenti e agonisti duali GIP/GLP-1 (come semaglutide e tirzepatide) sono ora in fase di sperimentazione in trial più ampi sull'Alzheimer e sulle malattie neurodegenerative. Il segnale sulla funzione esecutiva emerso da ELAD, sebbene secondario e non aggiustato, è in linea con i dati epidemiologici che mostrano tassi più bassi di demenza e declino cognitivo tra gli utilizzatori di agonisti del recettore GLP-1. Se farmaci GLP-1 di prossima generazione più potenti, un intervento più precoce o endpoint biomarker diversi consentiranno di evidenziare effetti modificanti la malattia più chiari rimane una questione aperta e urgente nello sviluppo di farmaci per l'Alzheimer.