L'enzima ASPA dei fibroblasti blocca la segnalazione TGFβ per rallentare la diffusione del cancro

I fibroblasti associati al cancro (CAF) sono i principali architetti del microambiente tumorale: secernono segnali e componenti della matrice extracellulare che promuovono la crescita tumorale, l'evasione immunitaria e la metastasi. Un driver centrale dell'attivazione dei CAF è il TGFβ, tuttavia i regolatori metabolici che modulano questa via nelle cellule stromali sono rimasti poco compresi.

Questo studio identifica l'aspartoacilasi (ASPA) — un enzima che idrolizza l'N-acetilaspartato (NAA) in aspartato e acetato, classicamente studiato negli oligodendrociti e collegato alla malattia neurologica sindrome di Canavan — come un regolatore inatteso della segnalazione TGFβ nei fibroblasti. Attraverso analisi trascriptomiche e proteomiche di CAF provenienti da più tipi di cancro, gli autori hanno riscontrato che ASPA è significativamente sottoregolata nei fibroblasti attivati e pro-tumorigenici rispetto ai fibroblasti del tessuto normale. La bassa espressione di ASPA nel compartimento stromale si è correlata con una prognosi sfavorevole nelle coorti di pazienti affetti da cancro alla prostata, alla mammella e al pancreas.

Dal punto di vista meccanicistico, la perdita di ASPA nei fibroblasti amplifica i programmi trascrizionali guidati dal TGFβ, potenziando l'espressione di geni pro-fibrotici e pro-invasivi, tra cui l'actina muscolare liscia, la fibronectina e vari fattori di rimodellamento della matrice. Gli autori hanno dimostrato che ASPA modula questa risposta attraverso il suo prodotto metabolico, l'acetato, che influenza l'acetilazione degli istoni a livello dei loci dei geni bersaglio del TGFβ, collegando così il metabolismo del carbonio singolo e dell'acetil-CoA alla regolazione epigenetica dell'identità stromale. Al contrario, il ripristino dell'espressione di ASPA o la supplementazione di acetato hanno attenuato l'attivazione dei CAF indotta dal TGFβ.

Esperimenti di co-impianto in vivo utilizzando fibroblasti carenti di ASPA insieme a cellule tumorali hanno prodotto una crescita tumorale accelerata, un maggiore rimodellamento stromale e una maggiore disseminazione metastatica in modelli murini. Il ripristino farmacologico o genetico dell'attività di ASPA nello stroma ha invertito questi fenotipi, riducendo il carico tumorale e migliorando le metriche di sopravvivenza in contesti preclinici. Lo studio ha inoltre condotto analisi a singola cellula su campioni tumorali umani, confermando che le sottopopolazioni di fibroblasti a bassa espressione di ASPA sono arricchite nei microambienti tumorali aggressivi e TGFβ-attivi.

Questi risultati inquadrano ASPA come un regolatore metabolico dell'identità dei fibroblasti e come un soppressore tumorale stromale. Il lavoro evidenzia il potenziale terapeutico del targeting del metabolismo stromale — in particolare, il ripristino della funzione di ASPA o del suo metabolita a valle, l'acetato — per riprogrammare i CAF e attenuare la segnalazione TGFβ pro-tumorigenica. I limiti includono la predominanza di modelli preclinici e la necessità di una validazione clinica delle strategie di targeting di ASPA.