CAF Decodificati: Come i Fibroblasti Tumorali Alimentano il Cancro e Come Fermarli

Il microambiente tumorale (TME) è oggi riconosciuto come altrettanto importante della genetica intrinseca del tumore nel determinare gli esiti oncologici. Al centro di questo ecosistema si trovano i fibroblasti associati al cancro (CAF), la popolazione stromale numericamente dominante, la cui complessa biologia viene analizzata in dettaglio senza precedenti in questa esaustiva review del 2025.

I CAF non hanno un'origine unica. Possono derivare da fibroblasti tissutali residenti, cellule stellate quiescenti (in particolare nei tumori pancreatici ed epatici), cellule staminali mesenchimali di derivazione midollare e persino macrofagi attraverso la transizione macrofago-miofibroblasto (MMT). Anche le cellule epiteliali ed endoteliali possono transdifferenziarsi in CAF attraverso i percorsi EMT ed EndMT. Questa diversità di origine è alla base della notevole eterogeneità fenotipica e funzionale dei CAF nei diversi tipi di tumore.

L'attivazione dei precursori dei CAF è guidata da una ricca rete di segnali derivati dal tumore. Il TGF-β è il regolatore principale canonico, che induce l'espressione di αSMA e la secrezione di ECM attraverso la segnalazione SMAD. I ligandi PDGF promuovono la proliferazione dei CAF e il rimodellamento della matrice. Le citochine proinfiammatorie come IL-1, TNFα e IL-6 inducono fenotipi CAF infiammatori (iCAF) attraverso la segnalazione NF-κB e STAT3. I circuiti autocrini — in particolare IL-6/STAT3 e TGF-β — mantengono l'attivazione dei CAF anche dopo che i segnali tumorali iniziali si attenuano. L'ipossia, la segnalazione Hedgehog, Hippo/YAP1, la regolazione epigenetica e gli esosomi di derivazione tumorale affinano ulteriormente gli stati dei CAF.

Sono stati definiti tre principali sottotipi di CAF: i CAF miofibroblastici (myCAF), caratterizzati da elevata espressione di αSMA e intensa attività di rimodellamento dell'ECM; i CAF infiammatori (iCAF), che secernono citochine e chemochine immunomodulatorie; e i CAF presentanti l'antigene (apCAF), che esprimono molecole MHC di classe II e CD74 e influenzano le risposte immunitarie adattive. Questi sottotipi non sono statici — i livelli di TGF-β e il contesto microambientale possono determinare la conversione reciproca tra di essi, illustrando la plasticità dei CAF.

Dal punto di vista terapeutico, i CAF rappresentano sia opportunità che sfide. Le strategie in fase di sviluppo includono la deplezione dei sottotipi di CAF pro-tumorigenici, il blocco dei principali assi di segnalazione CAF-tumore (ad es. TGF-β, PDGF), la riprogrammazione dei CAF verso fenotipi soppressori del tumore, la disruzione delle barriere ECM mediate dai CAF per migliorare la distribuzione dei farmaci e lo sfruttamento dei percorsi degli esosomi derivati dai CAF come bersagli terapeutici. Diversi di questi approcci stanno avanzando verso studi clinici. La review avverte che le strategie di deplezione generalizzata dei CAF hanno storicamente fallito o addirittura accelerato la progressione tumorale, sottolineando la necessità di un targeting specifico per sottotipo, supportato da dati di trascrittomica spaziale e a singola cellula.