La perdita del gene ATM trasforma lo scudo protettivo del cancro al pancreas in un motore di crescita

Il carcinoma duttale pancreatico rimane uno dei tumori più letali, in parte a causa del suo denso microambiente tumorale (TME) immunosoppressivo. Sebbene molta attenzione si sia concentrata sulle mutazioni oncogeniche nelle cellule epiteliali tumorali, il modo in cui specifiche alterazioni genetiche modellano lo stroma circostante è stato meno compreso. Questo studio affronta direttamente tale lacuna, focalizzandosi su ATM — una chinasi di risposta al danno del DNA mutata in circa il 5–9% dei casi di PDAC — e rivelando come la sua perdita orchestri una nicchia stromale promotrice del cancro.

Utilizzando modelli murini geneticamente modificati con delezione di ATM specifica del pancreas su uno sfondo mutante per KRAS, i ricercatori hanno dimostrato che i tumori ATM-deficienti presentavano una marcata desmoplasia stromale aumentata e un panorama di CAF distorto, dominato da CAF miofibroblastici (myCAF) positivi per αSMA, rispetto ai controlli con ATM intatto. Questo è stato ricapitolato in sistemi di co-coltura che associavano organoidi tumorali ATM-nulli con cellule stellate pancreatiche o CAF primari, e validato in campioni umani di PDAC e in modelli di organoidi derivati da pazienti — stabilendo una rilevanza interspecie.

A livello meccanicistico, la deficienza di ATM ha elevato le specie reattive dell'ossigeno (ROS) intracellulari e ha attivato vie di segnalazione della contrattilità, entrambe convergenti su una maggiore secrezione di TGFβ1 da parte delle cellule tumorali. TGFβ1 ha quindi guidato i fibroblasti vicini verso il fenotipo myCAF. La multiomia a singolo nucleo (snRNA-seq e snATAC-seq combinati) ha fornito prove trascrittomica e di accessibilità della cromatina che questa riprogrammazione costituiva uno stato epigenetico definito e genotipo-specifico. È importante sottolineare che il fenotipo myCAF è emerso indipendentemente dallo stato di co-mutazione di p53, a conferma che la perdita di ATM è il principale fattore determinante.

Dal punto di vista funzionale, i myCAF generati in contesti ATM-deficienti hanno promosso l'invasione delle cellule tumorali, la proliferazione e la resistenza alla chemioterapia a base di gemcitabina. Quando la segnalazione di TGFβ è stata inibita farmacologicamente, la differenziazione dei myCAF è stata invertita, le cellule tumorali hanno riacquistato la sensibilità alla chemioterapia e la progressione tumorale è risultata compromessa sia nei modelli murini sia nei sistemi di organoidi umani ATM-nulli. Questo rappresenta una convincente prova di concetto per una terapia combinata stratificata per genotipo.

I risultati hanno significative implicazioni traslazionali: i pazienti con PDAC mutante per ATM potrebbero rappresentare un sottogruppo di oncologia di precisione che potrebbe beneficiare del co-targeting di TGFβ insieme alla chemioterapia standard. Considerato il continuo sviluppo clinico degli inibitori di TGFβ, questo studio fornisce una base meccanicistica per la progettazione di studi clinici guidati da biomarcatori in questo sottogruppo di PDAC genomicamente definito.