Il Dapagliflozin Riduce il Klotho nei Pazienti in Dialisi Senza Danneggiare le Ossa

La malattia renale cronica con disturbi minerali e ossei (CKD-MBD) è una grave complicanza nei pazienti in dialisi, che aumenta drammaticamente il rischio di fratture e la mortalità cardiovascolare. Gli inibitori di SGLT2 come il dapagliflozin hanno trasformato la gestione della malattia renale cronica e cardiovascolare, tuttavia i loro effetti sullo scheletro—in particolare nei pazienti anuric in dialisi privi del principale meccanismo glicosуrico del farmaco—erano rimasti del tutto non caratterizzati prima di questo studio.

I ricercatori hanno condotto un'analisi post-hoc predefinita di un RCT prospettico, in aperto (NCT05685394), che ha arruolato 80 pazienti stabili in dialisi randomizzati 1:1 a dapagliflozin 10 mg al giorno più terapia standard oppure a sola terapia standard per 24 settimane. Degli 80 partecipanti, 79 sono stati inclusi in questa analisi focalizzata sull'osso (Controllo n=40, Dapagliflozin n=39). Al basale, i gruppi erano comparabili per tutti i biomarcatori ossei. Un pannello sierico completo è stato misurato al basale e alla settimana 24, includendo Klotho, FGF23, PTH, calcio, fosfato, bone-ALP, TRAP-5b, DKK1, sclerostina, osteopontina, osteoprotegerina e osteocalcina. La DEXA è stata eseguita in entrambi i momenti per valutare la densità minerale ossea, i T-score, l'osteopenia e l'osteoporosi in più siti.

Il risultato principale è stata una divergenza statisticamente significativa tra i gruppi nella sieremia di Klotho dopo 24 settimane. Il gruppo di controllo ha mostrato un aumento mediano di +19,1 pg/mL (IQR da −38,9 a +86,3), mentre il gruppo dapagliflozin ha mostrato una diminuzione mediana di −29,1 pg/mL (IQR da −94,1 a +43,9), producendo un risultato ANCOVA per ranghi significativo (F=4,946, p=0,03) aggiustato per i valori basali. In particolare, i livelli di FGF23 non differivano significativamente tra i gruppi, né alcun altro biomarcatore osseo valutato. La prevalenza di osteopenia (73% vs 70% al follow-up) e osteoporosi (43% vs 48% al follow-up) era invariata all'interno e tra i gruppi, e non si sono verificate fratture ossee in nessuno dei due bracci nel corso delle 24 settimane.

Le implicazioni meccanicistiche della riduzione di Klotho sono complesse. Klotho è un co-recettore per FGF23 e una proteina pleiotropica associata alla longevità, con proprietà anti-aging, antinfiammatorie e antifibrotiche. La sua riduzione da parte del dapagliflozin nei pazienti in dialisi è paradossale, considerando che l'inibizione di SGLT2 è stata riportata come in grado di sovraregolare Klotho negli stadi più precoci della malattia renale cronica e nei modelli animali. Gli autori ipotizzano che questa divergenza possa riflettere l'ambiente fisiologico peculiare dei pazienti in dialisi—assenza dell'effetto glicosуrico, profondo quadro uremico e possibile interazione diretta di SGLT2 negli osteociti ossei, dove l'espressione genica e proteica di SLC5A2 è stata recentemente confermata dallo stesso gruppo di ricerca. Se questa soppressione di Klotho abbia conseguenze cliniche nel corso di periodi di trattamento più lunghi rimane tuttora sconosciuto.

Nel complesso, lo studio fornisce dati prudentemente rassicuranti riguardo al fatto che 24 settimane di dapagliflozin non influenzano negativamente la densità minerale ossea, l'incidenza di fratture né il pannello più ampio di marcatori del turnover osseo in questa popolazione vulnerabile. Tuttavia, la riduzione isolata di Klotho rappresenta un segnale biologicamente significativo che richiede replicazione e chiarimento meccanicistico, soprattutto considerando i consolidati ruoli di Klotho nel metabolismo del fosfato, nella salute vascolare e nell'invecchiamento.