Gli inibitori SGLT2 potrebbero non apportare benefici ai pazienti magri con malattia renale cronica non diabetica

Gli inibitori SGLT2 sono diventati un pilastro nella gestione della malattia renale cronica (CKD) a seguito di trial fondamentali che hanno dimostrato una riduzione della progressione della malattia renale e della morte cardiovascolare. Tuttavia, questa revisione di Romagnani mette in discussione l'assunzione che tali benefici si estendano uniformemente a tutti i pazienti con CKD. L'argomento centrale è che le popolazioni studiate nei trial pivot non rappresentano l'intero spettro della CKD e che i meccanismi d'azione di questi farmaci potrebbero semplicemente non applicarsi a molti sottogruppi sottorappresentati.

I due trial fondamentali — DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY — hanno arruolato pazienti con BMI medi di 29,4 e 29,7, ed eGFR medi di 43,2 e 37,4 mL/min, rispettivamente. In EMPA-KIDNEY, il 46% dei partecipanti era diabetico e il 79% aveva un eGFR inferiore a 45 mL/min. Queste popolazioni condividono una fisiopatologia comune: ritenzione di sodio, espansione del volume dei fluidi e iperfiltrazione glomerulare — gli stessi meccanismi presi di mira dall'inibizione di SGLT2. Nei partecipanti non diabetici di EMPA-KIDNEY, l'hazard ratio per la progressione della malattia renale o la morte cardiovascolare era 0,82 (IC 0,68–0,99), rispetto a 0,64 (IC 0,54–0,77) nei partecipanti diabetici, suggerendo comunque un beneficio — ma questo gruppo non diabetico era ancora prevalentemente in sovrappeso con CKD avanzata.

Le analisi per sottogruppi post-hoc rivelano ulteriori fattori di confondimento. Nel sottogruppo con nefropatia da IgA di DAPA-CKD, il BMI medio era 27 e il 17,5% dei pazienti trattati con dapagliflozin era diabetico. Nel sottogruppo con glomerulosclerosi segmentale focale, il BMI medio era 30,7 con un eGFR di 40 mL/min. Queste caratteristiche rispecchiano da vicino la popolazione generale del trial, non i pazienti più magri e con malattia in stadio precoce tipici delle coorti cliniche di nefropatia da IgA o sindrome di Alport in Asia e in Europa. Il trial DIAMOND, che valutava specificamente dapagliflozin in pazienti con CKD non diabetica (BMI medio 28, eGFR 58,2 mL/min), non ha riscontrato alcun effetto significativo sulla proteinuria.

Un elemento di prova fondamentale proviene da uno studio epidemiologico nazionale su oltre 6.000 pazienti con diabete di tipo 2, che confrontava gli inibitori SGLT2 con gli inibitori DPP4. Sebbene gli inibitori SGLT2 fossero associati a un declino annuale dell'eGFR più lento nel complesso, l'effetto protettivo mostrava una forte interazione con il BMI: i benefici erano marcatamente maggiori negli individui con BMI più elevato e trascurabili in quelli con BMI inferiore a 25. Questa efficacia dipendente dal BMI persisteva su più misure di esito, incluse le soglie di declino dell'eGFR del 30% e del 40%, ed era più evidente in coloro con funzionalità renale preservata.

I dati molecolari e su modelli animali supportano questa interpretazione meccanicistica. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula conferma che l'espressione dell'mRNA di SGLT2 è pressoché esclusivamente limitata al tubulo prossimale, anche nel diabete. I dati dell'Human Protein Atlas corroborano la minima espressione proteica di SGLT2 altrove. In modelli murini di nefropatia di Alport, gli inibitori SGLT2 non hanno mostrato alcun beneficio aggiuntivo rispetto ai bloccanti del RAS e sono risultati meno efficaci dei soli bloccanti del RAS. In modelli di nefropatia da APOL1, gli inibitori SGLT2 non hanno avuto un impatto significativo sulla progressione della CKD. In modelli di ossalosi cronica, i meccanismi nefroprotettivi dell'inibizione di SGLT2 nella nefropatia diabetica non si sono applicati.

La revisione conclude che, sebbene gli inibitori SGLT2 abbiano indubbiamente trasformato la gestione della CKD nelle condizioni guidate dall'iperfiltrazione — diabete, obesità, insufficienza cardiaca, CKD avanzata — il loro ruolo nei pazienti magri, non diabetici, con CKD in stadio precoce o di origine immunitaria/genetica rimane genuinamente incerto. Vengono auspicati trial clinici dedicati in questi gruppi sottorappresentati, inclusi pazienti pediatrici, pazienti in dialisi, riceventi di trapianto e individui con malattia renale policistica, per consentire un trattamento davvero personalizzato e basato sull'evidenza.