Bassi Livelli di Klotho Quasi Raddoppiano il Rischio di Malattie Cardiache e Fratture nei Pazienti in Dialisi

I pazienti con malattia renale cronica (CKD) in emodialisi presentano tassi straordinariamente elevati di morte cardiovascolare, fratture ossee e mortalità complessiva. La proteina soppressore dell'invecchiamento Klotho, secreta principalmente dai reni, crolla drasticamente nei pazienti in dialisi, ma se livelli circolanti più bassi di Klotho solubile (sKlotho) predicano in modo indipendente questi esiti clinici rilevanti in coorti ampie era rimasto poco chiaro—soprattutto tenendo conto dei livelli di FGF23.

Questo studio di coorte prospettico multicentrico ha arruolato 1.241 pazienti stabili in emodialisi provenienti da 15 istituzioni in Giappone. I campioni di sangue basali sono stati raccolti tra maggio 2011 e marzo 2012, e i pazienti sono stati seguiti fino a giugno 2016 (follow-up mediano: 39 mesi). Il sKlotho sierico è stato misurato tramite sandwich ELISA e suddiviso in quartili: Q1 (<249 pg/ml), Q2 (249–326), Q3 (326–434) e Q4 (≥434 pg/ml). Il valore mediano di sKlotho era 325,6 pg/ml. Gli esiti primari erano eventi cardiovascolari maggiori; gli esiti secondari erano fratture cliniche e mortalità per tutte le cause. Sono stati utilizzati modelli di regressione di Cox a rischio competitivo, aggiustati per variabili demografiche, comorbilità, parametri del metabolismo minerale (calcio, fosforo, iPTH, FGF23) e terapie per il disturbo minerale osseo da CKD.

Durante il follow-up sono stati registrati 436 eventi cardiovascolari, 100 eventi di frattura e 228 decessi. I pazienti nel quartile più basso di sKlotho presentavano un hazard ratio di 1,76 (IC 95%: 1,20–2,60) per eventi CVD, 1,99 (IC 95%: 1,01–3,91) per fratture e 1,74 (IC 95%: 1,00–3,03) per mortalità per tutte le cause rispetto a quelli nel quartile più alto—tutto dopo aggiustamento multivariabile completo, incluso FGF23. Le analisi con spline cubiche ristrette hanno suggerito una relazione non lineare dose-dipendente tra sKlotho e ciascun esito. Le analisi per sottogruppi degli eventi CVD erano pre-specificate attraverso strati che includevano età, diabete, fosforo, iPTH, livelli di FGF23 e uso di farmaci.

Questi risultati sono biologicamente coerenti: sKlotho sopprime la calcificazione vascolare, modula il sistema renina-angiotensina, riduce lo stress ossidativo e influenza l'omeostasi ossea tramite la via Wnt/β-catenina. In particolare, i pazienti con sKlotho più elevato tendevano ad avere livelli più bassi di FGF23, in linea con il ruolo di Klotho come co-recettore di FGF23. Il valore predittivo indipendente di sKlotho dopo l'aggiustamento per FGF23 rafforza l'argomento a favore di un ruolo protettivo diretto di Klotho, al di là della sua funzione regolatoria su FGF23.

Questo è uno dei più ampi studi prospettici ad esaminare simultaneamente la relazione di sKlotho con CVD, fratture e mortalità in emodialisi, colmando una lacuna significativa lasciata da studi precedenti più piccoli e meno accuratamente aggiustati. Gli autori suggeriscono che sKlotho potrebbe fungere da biomarker clinicamente utile per la stratificazione del rischio, e potenzialmente come bersaglio terapeutico, in questa popolazione vulnerabile.