Il danno cerebrale nell'epilessia di stato refrattaria è 10 volte peggiore rispetto ad altri disturbi epilettici

La stato epilettico refrattario di nuova insorgenza (NORSE) è una delle emergenze neurologiche più gravi, caratterizzata da crisi prolungate e resistenti al trattamento in assenza di una causa strutturale o metabolica identificabile. Nonostante gli esiti devastanti — tra cui decesso, disabilità grave ed epilessia cronica — il grado di danno cerebrale acuto che provoca non è mai stato quantificato sistematicamente mediante biomarcatori validati. Questo studio trasversale internazionale, pubblicato su JAMA Neurology, si è proposto di colmare tale lacuna misurando le proteine neurofilamento a catena leggera (NfL) e S100-beta (S100B) nel siero e nel liquido cerebrospinale (CSF) in più gruppi di pazienti.

Lo studio ha arruolato 78 pazienti con NORSE criptogenico (cNORSE), attingendo a un biorepositorio che comprende 36 ospedali statunitensi oltre a centri in Canada, Italia, Francia e Belgio, con campioni raccolti tra il 2013 e il 2025. Due coorti di confronto indipendenti includevano rispettivamente 211 e 73 pazienti con stato epilettico a eziologia definita (eSE), insieme a gruppi di controllo composti da pazienti con epilessia cronica e soggetti sani. NfL è una proteina strutturale degli assoni neuronali rilasciata nei liquidi biologici in seguito a danno neuroassonale, mentre S100B è un marcatore di danno gliale derivato dagli astrociti. Entrambi sono ben validati nel trauma cranico e nelle malattie neurodegenerative, ma non erano stati studiati in modo rigoroso nel NORSE.

I risultati sono stati notevoli. NfL nel CSF nei pazienti con cNORSE ha raggiunto una mediana di 6.408 pg/mL (IQR 1.503–22.963), rispetto a 694 pg/mL (IQR 219–2.389) nelle coorti con eSE — una differenza di circa 10 volte (P<0,001). NfL sierico era analogamente elevato: 231 pg/mL (IQR 99–855) nel cNORSE rispetto a 55 pg/mL (IQR 20–135) nell'eSE (P<0,001), e quasi 20 volte superiore rispetto ai pazienti con epilessia cronica (mediana 11 pg/mL) o ai controlli sani (mediana 7 pg/mL). NfL sierico e NfL nel CSF erano fortemente correlati (Spearman ρ=0,75, P<0,001), suggerendo che il test ematico potrebbe sostituire la puntura lombare nel monitoraggio del danno.

Un'analisi temporale cruciale ha rivelato che i livelli di NfL aumentavano rapidamente e progressivamente: la mediana del NfL sierico era di 101 pg/mL nella prima settimana, 197 pg/mL nella seconda e 598 pg/mL entro la terza settimana dall'insorgenza delle crisi (P<0,001). Questa rapida accumulo implica che la distruzione neuronale è in corso e in accelerazione durante le prime settimane di NORSE, definendo una finestra terapeutica ristretta. NfL ha discriminato il cNORSE dall'eSE con un AUROC di 0,79 (IC 95% 0,68–0,90) e dai controlli senza SE con un AUROC di 0,99 (IC 95% 0,78–1,00). Valori più elevati di NfL sierico erano indipendentemente associati a un esito funzionale sfavorevole alla dimissione (punteggio Glasgow Outcome Scale extended 1–4; OR 1,01, IC 95% 1,00–1,03, P=0,03).

Al contrario, S100B — il marcatore di danno astro-gliale — non ha mostrato differenze significative tra i gruppi né un andamento temporale coerente, suggerendo che nel NORSE il danno neuroassonale supera nettamente quello gliale. Questa dissociazione è clinicamente rilevante: implica che il processo patologico primario colpisca i neuroni e gli assoni piuttosto che le cellule gliali di supporto. Gli autori sostengono che questi risultati supportino interventi precoci, aggressivi e potenzialmente neuroprotettivi nel NORSE, e che il monitoraggio seriato del NfL sierico potrebbe costituire uno strumento pratico al letto del paziente per valutare la risposta al trattamento e guidare le decisioni di escalation terapeutica.