Il Test del Sangue per l'Alzheimer Manca un Sottotipo Chiave della Malattia, Secondo uno Studio

I biomarcatori ematici come la tau fosforilata al residuo 217 nel plasma (p-tau217) hanno rapidamente trasformato la diagnosi del morbo di Alzheimer (AD), offrendo un'alternativa accessibile ed economica alla PET imaging. Tuttavia, le loro prestazioni sono state validate principalmente in coorti di AD tipico, di tipo amnestico. Questo studio del Weill Cornell Medicine solleva una domanda cruciale: la p-tau217 performa in modo ugualmente efficace in tutti i sottotipi biologici dell'AD?

I ricercatori hanno attinto al database ADNI, arruolando 606 partecipanti (età media 73,95 ± 7,72 anni; 309 donne) che avevano effettuato PET della tau, PET dell'amiloide, test plasmatico della p-tau217 e valutazione neuropsicologica. Ulteriori 80 partecipanti cognitivamente integri, negativi all'amiloide e negativi all'allele <i>APOE</i> ε4, di età inferiore ai 70 anni, hanno costituito un gruppo di riferimento normativo per generare punteggi Z per la deposizione di tau nelle regioni di interesse. Un algoritmo di machine learning non supervisionato—la fattorizzazione matriciale non negativa (NMF)—è stato applicato a questi punteggi Z della PET della tau per identificare sottotipi biologicamente distinti di AD senza fare affidamento su etichette cliniche.

Sono emersi quattro sottotipi: limbico (tau concentrata nelle regioni temporali mesiali e limbiche), MTL-sparing (relativa assenza di tau nel lobo temporale mesiale con maggior coinvolgimento neocorticale), posteriore (predominanza occipitale e parietale) e temporale laterale (coinvolgimento predominante del lobo temporale laterale). Per ciascun sottotipo, il gruppo ha valutato: i livelli plasmatici di p-tau217 nei partecipanti cognitivamente integri (CU) rispetto a quelli cognitivamente compromessi (CI); le associazioni tra p-tau217 e l'uptake regionale alla PET della tau; e le relazioni tra p-tau217 e i punteggi di performance cognitiva.

Per i sottotipi limbico, posteriore e temporale laterale, la p-tau217 ha mostrato le prestazioni attese: risultava significativamente elevata nei soggetti CI rispetto ai CU, correlava fortemente con l'uptake regionale alla PET della tau e seguiva l'andamento della performance cognitiva. Il sottotipo MTL-sparing ha raccontato una storia diversa. Nonostante vi fosse un'associazione statisticamente significativa tra p-tau217 e il segnale alla PET della tau, i livelli di p-tau217 non distinguevano i partecipanti cognitivamente compromessi da quelli integri, e non si osservava alcuna relazione significativa tra p-tau217 e gli esiti cognitivi. Questo pattern suggerisce un disaccoppiamento tra il biomarcatore ematico e la neurodegenerazione clinicamente rilevante guidata dalla tau in questo sottotipo.

Il sottotipo MTL-sparing riveste un'importanza clinica rilevante: tende a manifestarsi come varianti atipiche dell'AD—atrofia corticale posteriore, afasia logopenica o presentazioni frontali-esecutive—spesso in pazienti più giovani, che hanno maggiori probabilità di ricevere una diagnosi errata o di andare incontro a ritardi diagnostici. I risultati suggeriscono che i meccanismi biologici alla base della diffusione della tau e del declino cognitivo in questo sottotipo non siano pienamente catturati dalla p-tau217 circolante, possibilmente perché la tau nelle regioni neocorticali potrebbe non generare gli stessi segnali di fosforilazione rilevabili nel sangue, o perché sono operativi processi patologici alternativi. Gli autori auspicano lo sviluppo di biomarcatori complementari in grado di rilevare le presentazioni atipiche dell'AD prima che si verifichi una neurodegenerazione irreversibile.