Le benzodiazepine riducono il successo dell'immunoterapia oncologica in oltre 50.000 pazienti con cancro al polmone
Uno studio nazionale francese rivela che l'uso di benzodiazepine peggiora significativamente i risultati di sopravvivenza nei pazienti con tumore polmonare in trattamento con pembrolizumab in immunoterapia.
Riepilogo
Uno studio francese di grandi dimensioni, condotto su oltre 50.000 pazienti affetti da tumore polmonare, ha rilevato che l'uso di benzodiazepine riduce significativamente l'efficacia dell'immunoterapia con pembrolizumab. I pazienti che assumevano benzodiazepine presentavano un rischio di mortalità superiore dell'8% e mostravano segni di alterazione del microbiota intestinale che potrebbero interferire con la risposta immunitaria. Questi risultati suggeriscono che i comuni farmaci ansiolitici potrebbero compromettere il successo del trattamento oncologico attraverso effetti sull'asse intestino-immunità.
Riepilogo Dettagliato
Questo innovativo studio nazionale francese ha analizzato oltre 50.000 pazienti affetti da tumore polmonare in stadio avanzato per indagare se le benzodiazepine interferiscano con l'efficacia dell'immunoterapia oncologica. La ricerca si basa su risultati precedenti secondo cui il diazepam binding inhibitor (DBI), un composto endogeno che mima gli effetti delle benzodiazepine, potrebbe favorire lo sviluppo del cancro e ridurre la sorveglianza immunitaria.
I ricercatori hanno esaminato 31.479 pazienti eleggibili che sono sopravvissuti almeno 2 mesi dopo l'inizio del trattamento con pembrolizumab. Di questi, il 37,7% (11.878 pazienti) ha ricevuto almeno due prescrizioni di benzodiazepine nell'arco del periodo di trattamento. I risultati sono stati notevoli: i pazienti che assumevano benzodiazepine hanno mostrato una sopravvivenza globale significativamente ridotta, con un rischio di morte aumentato dell'8% (hazard ratio 1,08, p<0,001) rispetto ai non utilizzatori.
Aspetto cruciale, questo effetto è persistito anche dopo sofisticate correzioni statistiche per età, stadio del tumore, altri farmaci e fattori socioeconomici, mediante inverse probability weighting. In un sottogruppo di 556 pazienti dello studio ONCOBIOTICS, l'uso di benzodiazepine è risultato associato a disbiosi intestinale e alterazioni del TOPOSCORE — un marcatore prognostico correlato a esiti peggiori dell'immunoterapia.
I risultati suggeriscono che le benzodiazepine possano compromettere l'immunoterapia oncologica attraverso molteplici meccanismi: effetti diretti sulla funzione delle cellule immunitarie tramite i recettori GABA, alterazione del microbiota intestinale — fondamentale per la risposta all'immunoterapia — ed elevazione degli ormoni dello stress che sopprimono la funzione immunitaria. Questo rappresenta il più grande studio condotto finora su questa interazione farmaco-immunoterapia, con implicazioni per milioni di pazienti oncologici in tutto il mondo che assumono questi comuni farmaci ansiolitici.
Risultati Principali
- 37.7% of 31,479 lung cancer patients (11,878 individuals) used benzodiazepines during pembrolizumab treatment
- Benzodiazepine users had 8% increased risk of death (hazard ratio 1.08, 95% CI: 1.04-1.12, p<0.001)
- Survival disadvantage persisted after adjusting for demographics, cancer stage, and other medications using inverse probability weighting
- Benzodiazepine use associated with intestinal dysbiosis in subset of 556 patients from ONCOBIOTICS study
- Users showed alterations in TOPOSCORE, a validated prognostic marker for immunotherapy outcomes
- Effect remained significant across multiple statistical models and sensitivity analyses
- Study represents largest cohort to date examining benzodiazepine-immunotherapy interactions
Metodologia
Analisi retrospettiva dei dati del registro nazionale francese relativa a pazienti con NSCLC avanzato trattati con pembrolizumab tra il 2017 e il 2021. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale; l'esposizione alle benzodiazepine era definita come ≥2 prescrizioni nel periodo compreso tra i 90 giorni precedenti e i 30 giorni successivi all'inizio del trattamento. L'analisi statistica ha utilizzato modelli di rischio proporzionale di Cox con ponderazione per probabilità inversa del trattamento (IPTW) per controllare le variabili confondenti, tra cui età, performance status, stadio del cancro e comedicazioni.
Limitazioni dello Studio
Il design osservazionale retrospettivo non consente di stabilire relazioni causali, ma solo associazioni. I dati relativi al dosaggio e alla durata d'uso delle benzodiazepine erano limitati. Possibili fattori di confondimento non misurati, come la gravità dell'ansia o le condizioni di salute sottostanti che inducono all'uso di benzodiazepine. L'analisi del microbiota intestinale era limitata a un piccolo sottogruppo di pazienti. Gli autori sottolineano la necessità di studi prospettici per confermare se la sospensione delle benzodiazepine migliori i risultati dell'immunoterapia.
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