75 Anni di Medicina Sublinguale: Cosa Può Fare la Somministrazione Sublinguale

La somministrazione di farmaci sublinguale e buccale occupa una nicchia farmacologica unica: i farmaci collocati sotto la lingua o contro la guancia vengono assorbiti direttamente nella ricca rete vascolare della mucosa orale, entrando nella circolazione sistemica senza transitare attraverso il tratto gastrointestinale né subire il metabolismo epatico di primo passaggio. Questa rassegna di Bahraminejad e Almoazen presso l'University of Tennessee Health Science Center fornisce un'analisi bibliometrica e scientifica esaustiva di questo campo dal 1950 al 2025, identificando quattro distinte fasi di crescita delle pubblicazioni utilizzando PubMed come fonte di dati primaria, integrata da Scopus, Web of Science e documenti normativi di FDA, EMA e WHO.

La fase iniziale (1950–1982) fu caratterizzata da tentativi esplorativi in larga misura infruttuosi. L'eparina sublinguale fallì a causa dell'assorbimento inaffidabile attraverso 30–40 strati cellulari necessari per raggiungere la vascolarizzazione della lamina propria. L'alfa-amilasi buccale come antinfiammatorio fu abbandonata a causa delle grandi dimensioni della molecola e della sua trascurabile permeabilità mucosale. La cinetica di assorbimento del propranololo per via sublinguale mostrò una cinetica del primo ordine, ma con una significativa variabilità inter-individuale. Questi insuccessi furono istruttivi, poiché rivelarono i requisiti fisicochimici fondamentali — basso peso molecolare, adeguata lipofilicità e stabilità nell'ambiente orale — che avrebbero guidato gli sviluppi futuri.

La fase di crescita esplorativa (1983–1993) portò i primi grandi successi clinici del settore. La nitroglicerina sublinguale e buccale divenne un cardine nella gestione dell'angina, con la NTG buccale (Susadrin) che offriva un rilascio prolungato nell'arco di diverse ore, nonostante il suo definitivo insuccesso commerciale. La nifedipina sublinguale dimostrò un'efficacia di circa il 98% nel raggiungere i valori pressori target nelle emergenze ipertensive, mentre il captopril sublinguale mostrava un tempo al picco di concentrazione più breve rispetto alla somministrazione orale. Il verapamil buccale, nonostante una biodisponibilità orale di soli 10–20%, raggiungeva profili farmacocinetici simili alla somministrazione endovenosa. La ricerca sugli oppioidi si intensificò man mano che i clinici cercavano alternative alle iniezioni per il dolore oncologico; buprenorfina e fentanil emersero come candidati promettenti grazie alla loro elevata lipofilicità e al favorevole assorbimento mucosale in condizioni di pH alcalino.

La fase di diversificazione e scoperta (1994–2009) introdusse piccole molecole per il disturbo da uso di oppioidi, ampliò gli studi farmacocinetici su modelli animali e vide le prime significative approvazioni da parte della FDA in questo ambito. Gli amplificatori di penetrazione — tra cui acidi grassi, sali biliari e tensioattivi — furono sistematicamente studiati per superare la barriera mucosale lipofila in relazione a peptidi e ormoni. I coefficienti di permeabilità per peptidi come l'ormone di rilascio della tireotropina e la desmopressina risultarono significativamente inferiori a quelli delle piccole molecole lipofili, quantificando così la complessità del problema. I cerotti mucoadesivi e le compresse a rilascio controllato in grado di somministrare ormoni nell'arco di 6–12 ore si affermarono come soluzioni pratiche al problema del dilavamento salivare.

La fase di innovazione e integrazione (2010–2025) rappresenta l'era tecnologicamente più avanzata. I sistemi a base di nanoparticelle, i film mucoadesivi multistrato e le formulazioni pediatriche a dissoluzione rapida hanno ampliato considerevolmente il range terapeutico. I prodotti approvati dalla FDA comprendono oggi nuove formulazioni di fentanil per il dolore episodico intenso in oncologia, prodotti nasali e buccali a base di diazepam per il trattamento d'emergenza delle crisi epilettiche, buprenorfina sublinguale per il disturbo da uso di oppioidi e spray buccali di vitamina D3. La somministrazione di immunoterapici e vaccini attraverso la mucosa orale rappresenta un'applicazione di frontiera. La rassegna evidenzia che il tessuto sublinguale non cheratinizzato della mucosa orale è più permeabile del tessuto buccale, rendendolo preferibile per i farmaci a rapida insorgenza d'azione, mentre la mucosa buccale, relativamente immobile, è più adatta per i sistemi mucoadesivi a rilascio prolungato.

Dal punto di vista clinico, la rassegna sottolinea che i farmaci candidati più idonei a questa via di somministrazione condividono proprietà chiave: peso molecolare inferiore a circa 500 Da, adeguata lipofilicità (log P 1–3), stabilità al pH orale e bassa suscettibilità enzimatica. Le sfide persistenti includono la ridotta superficie di assorbimento, la continua diluizione e clearance salivare, il disagio del paziente associato a dispositivi di ritenzione prolungata e l'inadeguatezza di questa via per i pazienti con deficit cognitivi o in stato di coma. Gli autori concludono che la somministrazione sublinguale e buccale rappresenta un'alternativa clinicamente rilevante e in crescita rispetto alle vie orale e parenterale, con particolare applicabilità per i farmaci che richiedono una rapida insorgenza d'azione, l'elusione del primo passaggio epatico o il bypass gastrointestinale.