I farmaci GLP-1 orali per l'obesità si stanno avvicinando — ecco come gli scienziati intendono farli funzionare

L'obesità colpisce oggi oltre un miliardo di persone nel mondo e la sua prevalenza è destinata a raddoppiare nel giro di un decennio. Al di là del peso in eccesso, l'obesità favorisce il diabete di tipo 2, le malattie cardiovascolari, l'infiammazione e la disfunzione metabolica, rendendo la farmacoterapia efficace e accessibile una priorità cruciale per la salute pubblica. I GLP-1 receptor agonists si sono affermati come gli strumenti farmacologici più efficaci contro l'obesità degli ultimi decenni; tuttavia, il loro attuale ricorso all'iniezione sottocutanea rappresenta un ostacolo significativo alla diffusione su larga scala.

Questa review dell'Università di Graz esamina sistematicamente tutte le principali strategie esplorate per rendere il GLP-1 e i suoi analoghi biodisponibili per via orale. Il primo approccio, e il più avanzato dal punto di vista clinico, si avvale di enhancer di permeazione — piccole molecole che aprono transitoriamente le giunzioni strette o alterano la fluidità di membrana per consentire ai peptidi di attraversare l'epitelio intestinale. SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate), l'enhancer utilizzato nel già approvato Rybelsus® (semaglutide orale per il diabete di tipo 2), agisce innalzando localmente il pH gastrico e favorendo l'assorbimento transcellulare. Una nuova formulazione di Rybelsus® approvata nel 2024 raggiunge la bioeq­uivalenza con dosi inferiori di semaglutide (1,5–9 mg rispetto a 3–14 mg), segnalando un significativo progresso formulativo. Tra gli altri enhancer esaminati figurano gli acidi grassi a catena media, i derivati del chitosano e i sali biliari.

La seconda strategia principale consiste nell'incapsulare i peptidi GLP-1 in micro- e nanocarrier — nanoparticelle lipidiche, nanoparticelle polimeriche, liposomi, nanoparticelle lipidiche solide e vescicole esosoma-mimetiche — per proteggere i peptidi dalla proteolisi gastrointestinale e consentirne il rilascio controllato. Il rilascio mirato aggiunge un ulteriore livello: carrier funzionalizzati in superficie con ligandi per recettori intestinali (ad es. FcRn, trasportatore della vitamina B12, trasportatori degli acidi biliari) possono trasportare il peptide intatto attraverso l'epitelio tramite transcitosi mediata da recettore, migliorando drasticamente la biodisponibilità nei modelli preclinici.

Il gene delivery del GLP-1 rappresenta un approccio più dirompente: vettori virali (AAV, adenovirus) o vettori non virali (nanoparticelle lipidiche contenenti mRNA o DNA plasmidico) transfettano cellule intestinali o epatiche inducendole a produrre GLP-1 in modo endogeno. Analogamente, piattaforme basate su microbioma ingegnerizzato — che impiegano Lactobacillus modificato o altri batteri intestinali — sono in fase di sviluppo per secernere in modo costitutivo analoghi del GLP-1 direttamente a livello della mucosa intestinale, offrendo potenzialmente una terapia continua e senza iniezioni.

La review affronta inoltre il panorama crescente degli agenti approvati: liraglutide (Saxenda®), semaglutide (Wegovy®) e il doppio agonista GLP-1/GIP tirzepatide (Mounjaro®/Zepbound®), che ha recentemente ottenuto l'approvazione FDA per l'apnea ostruttiva del sonno. Tripli agonisti che agiscono simultaneamente sui recettori GLP-1, GIP e del glucagone sono in fase di sperimentazione avanzata. Gli autori dedicano particolare attenzione ai rischi legati all'uso improprio — persone in salute che ricorrono ai farmaci GLP-1 per il dimagrimento estetico — e agli effetti indesiderati, tra cui nausea, rischio di pancreatite, perdita di massa muscolare ed eventuali effetti sulle cellule C della tiroide, sottolineando la necessità di adeguate misure di salvaguardia nella prescrizione.