Il tuo metaboloma rivela quanto velocemente invecchi — e quali fattori legati allo stile di vita ne sono responsabili

Gli orologi epigenetici sono tra le misure più utilizzate dell'invecchiamento biologico, eppure conosciamo poco la fisiologia che ne sta alla base. I metaboliti plasmatici sono piccole molecole che riflettono l'attività genica, l'alimentazione e le esposizioni ambientali, e variano più rapidamente della metilazione del DNA. Questo studio si è chiesto quali metaboliti seguano cinque biomarcatori di invecchiamento epigenetico, se i punteggi basati sui metaboliti siano correlati al declino della salute nella vita reale e quali fattori legati allo stile di vita li determinino. L'obiettivo era rendere l'invecchiamento epigenetico più interpretabile e più utilizzabile in pratica.

I dati principali provengono dalla West China Health and Aging Cohort, che ha arruolato 10.626 adulti di 54 anni o più residenti in comunità. La Fase Uno ha utilizzato 778 partecipanti con dati sia di metilazione sia metabolomici. Sono stati calcolati cinque biomarcatori: HorvathAge, HannumAge, DNAmPhenoAge, DunedinPACE e la lunghezza dei telomeri basata sulla metilazione del DNA (DNAmTL). La UPLC-MS/MS mirata ha quantificato 221 metaboliti plasmatici. La regressione elastic net, con una suddivisione 8:2 tra training e test, ha costruito le firme metaboliche. La Fase Due ha utilizzato 5.439 partecipanti non sovrapposti, mentre una coorte indipendente sulla salute delle ossa (200 per le firme, 945 per i fenotipi) ha fornito la replicazione.

Nei modelli aggiustati, 92 metaboliti sono risultati nominalmente associati ad almeno un biomarcatore e 13 hanno superato la correzione per il tasso di falsi positivi (false discovery rate, FDR). DunedinPACE ne ha avuti cinque, tra cui L-serina, glicina, acido miristoleico, acido palmitoleico e un solfato di acido biliare. HorvathAge ne ha avuti quattro (tra cui L-tirosina e acido colico), DNAmTL tre e DNAmPhenoAge uno. I percorsi arricchiti riguardavano il metabolismo energetico, l'antiossidazione e l'infiammazione. Per tutti i biomarcatori sono rimasti significativi la biosintesi dell'arginina, la biosintesi degli amminoacidi a catena ramificata, la biosintesi degli acidi biliari primari e il metabolismo di glicina, serina e treonina.

L'elastic net ha selezionato complessivamente 70 metaboliti, di cui 32 per DunedinPACE. D-xilosio, acido glicolitocolico e acido ursodesossicolico sono comparsi in quattro firme su cinque. Le firme erano correlate ai rispettivi biomarcatori con r = 0,33–0,45 nel training e r = 0,21–0,36 nel test, spiegando il 4,4%–13,0% della varianza nel set di test. Nella coorte esterna, le firme per DNAmPhenoAge, DunedinPACE e DNAmTL sono state replicate (r = 0,18–0,29, p < 0,05). Sette metaboliti si sovrapponevano agli orologi metabolici già consolidati e cinque concordavano per direzione in tutti.

Nella Fase Due, le firme metaboliche dell'accelerazione dell'età epigenetica hanno mostrato 279 associazioni significative dopo correzione FDR con fenotipi legati all'invecchiamento. DunedinPACE ne ha avute di più (68), seguito da DNAmPhenoAA (64), HorvathAA (53), DNAmTLadjAge (48) e HannumAA (46). Le associazioni erano più forti per gli indicatori renali, epatici e metabolici, e calcoli biliari, malattia renale cronica ed epatite sono risultati collegati a più firme. Fumo, alcol, BMI e attività fisica erano associati alle firme, con il BMI come fattore più coerente. In confronto, le sole misure epigenetiche hanno prodotto appena 44 associazioni significative, e nessuna per HannumAA.

Si applicano diverse cautele. Le firme metaboliche hanno spiegato solo una quota modesta della varianza dell'età epigenetica, e quelle per HorvathAge e HannumAge non sono state replicate nella coorte esterna. La Fase Uno era di dimensioni ridotte (778), la popolazione era composta da adulti anziani cinesi e la coorte di replicazione era limitata a persone con massa ossea normale o ridotta. I fenotipi erano in parte autoriferiti e le analisi sono di tipo associativo, quindi la causalità e la reattività ai cambiamenti dello stile di vita restano non verificate.