L'obesità cronica accelera l'invecchiamento epigenetico, soprattutto in assenza di predisposizione genetica

**Perché è importante:** L'obesità è un fattore consolidato delle malattie legate all'invecchiamento, ma gli studi su BMI e invecchiamento epigenetico hanno prodotto risultati inconsistenti—in parte perché la maggior parte si basava su una singola misurazione del BMI e ignorava la predisposizione genetica degli individui ad accumulare peso in eccesso. Questo studio affronta entrambe le lacune simultaneamente.

**Cosa è stato studiato:** Utilizzando i dati di 3.312 partecipanti all'Health and Retirement Study (HRS) 2016 Venous Blood Study, i ricercatori hanno modellato le misurazioni biennali del BMI dal 1996 al 2016 mediante latent variable mixture modeling. Sono emersi tre gruppi di traiettoria stabile: peso normale costante, sovrappeso costante e obesità costante. Tredici orologi epigenetici—che spaziano dai predittori dell'età cronologica (Horvath, Hannum), ai predittori di mortalità/aspettativa di vita (PhenoAge, GrimAge) e alle metriche del ritmo di invecchiamento (DunedinPoAm)—sono stati calcolati a partire dai dati di metilazione del DNA. Un polygenic risk score (PRS) per l'obesità derivato da 711.273 SNP ha categorizzato i partecipanti in terzili a rischio genetico basso, moderato e alto.

**Risultati principali:** Delle 13 misure di accelerazione dell'età epigenetica (EAA) esaminate, 6 hanno mostrato associazioni statisticamente significative con la traiettoria del BMI dopo la correzione di Bonferroni. Gli individui costantemente obesi hanno evidenziato un invecchiamento epigenetico significativamente accelerato rispetto al gruppo normopeso; gli individui costantemente sovrappeso no. È degno di nota che il BMI fosse predittivo dell'EAA almeno 8 anni prima della misurazione della metilazione, sottolineando l'importanza dell'esposizione cumulativa al peso. Quando stratificato per rischio genetico, il legame obesità–EAA era più forte tra coloro con PRS per l'obesità basso o moderato—quelli il cui BMI elevato ha più probabilmente un'origine ambientale o comportamentale—mentre gli individui con rischio genetico alto mostravano associazioni attenuate. Circa il 41% dei partecipanti aveva una traiettoria del BMI concordante con il proprio rischio genetico, il 33% aveva una traiettoria peggiore di quella prevista e il 26% una migliore.

**Implicazioni:** Questi risultati suggeriscono che il costo biologico dell'obesità sull'invecchiamento dipende in parte dalla sua origine. Quando il peso in eccesso riflette uno scostamento dal set point geneticamente determinato—guidato dall'alimentazione, dall'inattività o dall'ambiente—la penalità sull'invecchiamento epigenetico sembra maggiore rispetto a quando l'obesità è prevalentemente di origine genetica. Ciò ha una potenziale rilevanza per la medicina di precisione: gli interventi di perdita di peso potrebbero produrre i maggiori benefici anti-invecchiamento negli individui il cui BMI supera quanto previsto dal loro genoma.

**Limiti:** Il BMI era auto-riferito, i gruppi ancestrali erano limitati (solo americani di origine europea e africana), il PRS era stato addestrato su una coorte GWAS prevalentemente europea, e la misurazione trasversale della metilazione limita l'inferenza causale.