La segnalazione Wnt nei dischi intervertebrali che invecchiano alimenta l'infiammazione immunitaria alla base del dolore cronico alla schiena

Il dolore lombare cronico è una delle condizioni più diffuse e debilitanti associate all'invecchiamento, eppure i suoi meccanismi molecolari rimangono ancora parzialmente compresi. La degenerazione del disco intervertebrale (IVD) rappresenta un fattore centrale, e un numero crescente di evidenze indica che un'eccessiva infiltrazione di cellule immunitarie costituisce un amplificatore chiave del dolore e della distruzione tissutale. Questo studio del Mount Sinai ha indagato come la perdita, legata all'età, della segnalazione Wnt nelle cellule del disco plasmi il microambiente infiammatorio del disco stesso.

La via Wnt — in particolare il suo co-fattore trascrizionale β-catenina — è nota per diminuire con l'invecchiamento in tutti i tipi cellulari dell'IVD. I ricercatori hanno utilizzato due modelli genetici murini per eliminare selettivamente la β-catenina: uno che coinvolge tutte le cellule dell'IVD (AcanCreERT2) e uno che prende di mira le cellule del nucleo polposo, le quali perdono la segnalazione Wnt più precocemente nel corso della vita (ShhCreERT2). Sono stati studiati topi sia maschi che femmine, e l'imaging PET/CT è stato impiegato per quantificare la presenza di cellule immunitarie mieloidi negli animali in vivo.

I risultati sono stati notevoli. La delezione della β-catenina ha ridotto l'espressione della proteina chemoattrattante dei monociti-1 (MCP-1/CCL2) del 58% negli IVD maschili e del 79% in quelli femminili. In condizioni basali, il carico di cellule mieloidi nei dischi non lesionati si è ridotto del 79%. Dopo una lesione discale — un modello di trauma discogenico acuto — il reclutamento di cellule immunitarie è risultato attenuato del 48% negli animali privi di β-catenina. Il sequenziamento dell'RNA ha confermato che la delezione della β-catenina nelle cellule del nucleo polposo comprometteva in modo diffuso l'attivazione delle vie di segnalazione delle cellule immunitarie a seguito della lesione.

Questi risultati ridefiniscono il ruolo della segnalazione Wnt nell'invecchiamento del disco. Anziché essere esclusivamente protettiva, la segnalazione attiva di Wnt/β-catenina sembra favorire la produzione di chemochine e il reclutamento immunitario nel tessuto discale. Il suo declino con l'invecchiamento potrebbe effettivamente attenuare le risposte infiammatorie acute, ma paradossalmente ciò potrebbe comunque contribuire all'infiammazione cronica di basso grado e non risolta, caratteristica dei dischi invecchiati.

Per clinici e ricercatori, questo lavoro individua nell'asse Wnt/β-catenina–CCL2 un potenziale bersaglio terapeutico per il dolore discogenico. Modulare questa via — piuttosto che limitarsi a potenziare l'attività Wnt — potrebbe offrire una strategia più raffinata per ridurre l'infiammazione discale. Tra le limitazioni da considerare vi sono il modello murino, l'accesso al solo abstract e la complessità della trasposizione della biologia delle chemochine alla patologia discale umana.