La perdita della segnalazione Wnt nelle cellule adipose innesca una compensazione metabolica sistemica

La segnalazione Wnt/β-catenina è una via altamente conservata coinvolta nell'adipogenesi, nel metabolismo lipidico e nella sensibilità all'insulina. Varianti genetiche in <i>CTNNB1</i> e in altri geni della via Wnt sono associate all'obesità umana e alle malattie metaboliche, tuttavia i ruoli cell-autonomi rispetto a quelli intercellulari della β-catenina degli adipociti nel mantenimento dell'omeostasi del tessuto adiposo erano rimasti incompletamente compresi. Questo studio colma tale lacuna con un approccio multi-omico completo in un modello murino di knockout condizionale.

I ricercatori hanno incrociato topi <i>Ctnnb1</i>-floxed con topi <i>Adipoq</i>-Cre per generare topi con knockout adipocita-specifico della β-catenina (<i>Ctnnb1</i>-AdKO) su background C57BL/6J. La caratterizzazione metabolica ha incluso la composizione corporea, test di tolleranza al glucosio e all'insulina e calorimetria indiretta. I ricercatori hanno eseguito RNA sequencing in bulk su frazioni di adipociti e stromale-vascolare isolate, citometria a flusso per le popolazioni di cellule immunitarie e le specie reattive dell'ossigeno (ROS), RNA sequencing a singola cellula (scRNA-seq) delle cellule stromali-vascolari del tessuto adiposo, e hanno isolato piccole vescicole extracellulari (sEVs) dal tessuto adiposo per valutare la segnalazione intercellulare.

È emersa una marcata differenza tra i sessi: i topi maschi <i>Ctnnb1</i>-AdKO hanno sviluppato un aumento dell'adiposità e resistenza all'insulina, mentre le femmine knockout erano in gran parte metabolicamente normali. Negli adipociti, la perdita di β-catenina ha soppresso le vie del metabolismo degli acidi grassi e della lipogenesi de novo, in linea con i noti ruoli di TCF7L2 nella regolazione dell'espressione dei geni lipogenici. Inaspettatamente, la deficienza di β-catenina negli adipociti ha avuto effetti profondi sulle cellule immunitarie all'interno del tessuto adiposo: macrofagi e cellule dendritiche hanno mostrato una maggiore efficienza mitocondriale e una produzione di ROS significativamente ridotta, suggerendo che la segnalazione Wnt degli adipociti mantenga normalmente un livello basale di stress metabolico nelle popolazioni immunitarie locali.

Lo scRNA-seq ha rivelato un ampio rimodellamento trascrizionale nelle popolazioni di cellule stromali-vascolari—incluse cellule staminali e progenitori adiposi, macrofagi e altre cellule immunitarie—in risposta alla perdita adipocita-specifica della β-catenina. In modo particolarmente rilevante, le cellule endoteliali hanno sovraregolato l'mRNA di <i>Ctnnb1</i>, e nelle piccole vescicole extracellulari secrete dal tessuto adiposo dei topi maschi <i>Ctnnb1</i>-AdKO è stata rilevata una proteina β-catenina elevata. Ciò indica l'esistenza di una rete di segnalazione Wnt intercellulare compensatoria attraverso cui le cellule endoteliali percepiscono il deficit Wnt degli adipociti e tentano di ripristinare l'omeostasi tissutale tramite meccanismi paracrini e vescicolari.

I risultati ampliano un modello in cui il tessuto adiposo mantiene l'omeostasi della segnalazione Wnt attraverso la comunicazione intercellulare. Il fenotipo metabolico parziale e sesso-dipendente suggerisce che questa compensazione sia robusta in condizioni standard, ma possa essere sopraffatta—come lavori precedenti hanno dimostrato accade durante un'alimentazione prolungata ad alto contenuto di grassi. Lo studio sottolinea che la β-catenina negli adipociti coordina non solo il metabolismo lipidico intrinseco, ma anche lo stato metabolico e l'identità trascrizionale delle cellule immunitarie, progenitore e vascolari vicine, con implicazioni per la comprensione della disfunzione adiposa depot-specifica nelle malattie metaboliche.