La Combinazione di Due Farmaci Prende di Mira il Cancro alla Prostata Che Cambia Forma e Sfugge alle Terapie Standard

Il cancro alla prostata colpisce circa uno su otto uomini nel corso della vita e, sebbene molti sopravvivano, il cancro alla prostata metastatico rimane la seconda causa di morte per cancro tra gli uomini negli Stati Uniti. Il trattamento standard si basa su inibitori del recettore degli androgeni che bloccano la crescita tumorale guidata dal testosterone, ma quasi tutti i pazienti sviluppano alla fine una resistenza — rendendo urgentemente necessarie nuove strategie terapeutiche.

Un meccanismo chiave alla base di questa resistenza è la transdiferenziazione, un processo in cui le cellule tumorali abbandonano la loro identità ghiandolare originaria e acquisiscono caratteristiche simili a quelle delle cellule staminali, consentendo loro di aggirare completamente i farmaci che bloccano gli ormoni. I ricercatori dell'Università del Michigan, pubblicando su JCI Insight, hanno ricondotto questo cambiamento di identità alla perdita di due geni oncosoppressori, TP53 e RB1, e hanno mappato le alterazioni delle vie a valle che ciò innesca.

Il team ha identificato due vulnerabilità complementari. Gli inibitori del bromodominio BET, farmaci precedentemente dimostrati in grado di interferire con i programmi di identità alternativa nelle cellule tumorali, hanno rallentato la crescita del tumore nelle linee cellulari, ma non sono stati in grado di uccidere il cancro da soli. L'aggiunta di inibitori DNMT — farmaci che riattivano i geni silenziati — ha ripristinato l'espressione genica ghiandolare che era stata disattivata durante la transdiferenziazione. Insieme, la combinazione dei due farmaci ha invertito molti dei cambiamenti di identità e ridotto nettamente la crescita tumorale nei modelli preclinici.

I ricercatori ritengono che l'approccio possa estendersi ben oltre il cancro alla prostata. La transdiferenziazione è osservata anche nei tumori del polmone e del pancreas resistenti al trattamento, il che suggerisce che il doppio targeting delle vie di cambiamento dell'identità cellulare potrebbe diventare una strategia oncologica più ampia.

Si applicano importanti avvertenze: questi risultati sono preclinici, basati su linee cellulari e modelli di laboratorio piuttosto che su studi clinici sull'uomo. Tradurre questi risultati in un beneficio clinico richiederà test di sicurezza ed efficacia sui pazienti. Ciononostante, il lavoro fornisce una base meccanicistica per una strategia terapeutica di combinazione in uno dei sottotipi di cancro più letali e resistenti al trattamento.