La terapia tripla fa regredire con la radioterapia i tumori renali a distanza nei topi

L'effetto abscopale si verifica quando la radioterapia su un tumore innesca una risposta immunitaria che riduce i tumori situati al di fuori del campo di radiazione. È raro nei pazienti, anche nei tumori immunogenici come il carcinoma a cellule renali (RCC). Tra gli ostacoli ci sono lo scarso priming dei linfociti T, la limitata capacità dei linfociti T di penetrare nei tumori a distanza e un microambiente tumorale immunosoppressivo. Gli inibitori dei checkpoint combinati con la radioterapia hanno dato risultati incostanti, quindi servono strategie migliori.

Un gruppo della Mayo Clinic ha costruito un regime trimodale. EY-L è un liposoma mirato al tumore che rilascia contemporaneamente l'inibitore di mTOR everolimus e l'inibitore della survivina YM155. Il gruppo aveva già dimostrato che radiosensibilizza l'RCC e aumenta l'infiltrazione di linfociti T CD8+. Ha poi aggiunto la radioterapia localizzata e l'interleuchina-2 (IL-2) per via sistemica, sulla base di studi precedenti che suggerivano che YM155 e IL-2, insieme, riducono le cellule T regolatorie e le cellule soppressorie di derivazione mieloide.

Il test principale ha usato topi Balb/c femmine con tumori Renca impiantati su entrambi i fianchi (n = 5 per gruppo). Solo i tumori del fianco destro hanno ricevuto 10 Gy di radiazione, ai giorni 5 e 12. EY-L è stato somministrato due volte a settimana per tre settimane. IL-2 (1,2 µg, per via intraperitoneale) è stata somministrata ai giorni 12, 16 e 20. Un secondo modello, LVRCC67 in topi C57BL/6 maschi, ha seguito un disegno simile.

La terapia tripla ha prodotto la soppressione più forte in entrambe le sedi. Al giorno 35, i tumori irradiati avevano un volume medio di 1009,6 mm³ con EY-L, 570,7 mm³ con EY-L più radioterapia e 140,2 mm³ con il regime triplo. I tumori non irradiati avevano una media di 1504,6, 724,1 e 124,7 mm³. Nella sede a distanza, ciò significa tumori circa il 92% più piccoli rispetto a EY-L da solo e l'83% più piccoli rispetto a EY-L più radioterapia. Radioterapia più IL-2 senza EY-L non ha soppresso in modo significativo nessuno dei due tumori. EY-L più IL-2 si è comportato come EY-L da solo. Il peso corporeo è aumentato di circa il 10% rispetto al basale, quindi non c'è stata una tossicità evidente.

L'analisi dei tessuti ha supportato un meccanismo immunitario. I nuclei positivi a Ki67 nei tumori non irradiati sono scesi dal 95,8% nei controlli all'88,5% (EY-L), all'81,4% (EY-L più radioterapia) e al 53,2% (terapia tripla). Gli autori riportano una maggiore infiltrazione di linfociti T CD8+ e un minor numero di macrofagi CD163+ in questi tumori non trattati. Lo studio ha incluso anche esperimenti di deplezione dei linfociti T CD8+ e trascrittomica spaziale. La trascrittomica spaziale ha usato un tumore non irradiato per gruppo, con le osservazioni chiave verificate tramite immunoistochimica. Nel modello LVRCC67 le tendenze sono state simili ma modeste, cosa che gli autori attribuiscono a differenze nella reattività immunitaria.

Si tratta di una prova di concetto preclinica che indica come combinazioni razionali possano spingere la radioterapia verso un effetto immunitario sistemico. Le cautele sono importanti: i gruppi erano piccoli, le misurazioni dei tumori e l'analisi delle immagini non erano in cieco, le linee cellulari non erano state autenticate e i tumori sottocutanei nel topo rappresentano male l'RCC umano. I risultati hanno mantenuto piena intensità in un solo modello e la tossicità è stata valutata principalmente tramite il peso corporeo. Sicurezza, dosaggio e beneficio nell'uomo sono sconosciuti.