TA-65 Allunga i Telomeri negli Adulti Anziani Ma Non Migliora la Funzione Fisica

L'accorciamento dei telomeri è uno dei segni distintivi dell'invecchiamento cellulare, e il ripristino della lunghezza telomerica mediante l'attivazione della telomerasi è stato a lungo proposto come strategia anti-invecchiamento. TA-65, un composto purificato di cicloastragenolo derivato dall'<em>Astragalus membranaceus</em>, è l'attivatore della telomerasi più studiato disponibile in commercio. Nonostante le promesse precliniche e il crescente interesse dei consumatori, le evidenze sull'uomo non erano state sintetizzate in modo rigoroso — in particolare riguardo alla possibilità che le variazioni molecolari si traducano in benefici funzionali e se l'intervento comporti un rischio oncogeno.

Questa revisione sistematica e meta-analisi ha aggregato i dati di 8 RCT che hanno arruolato 750 partecipanti (età media 63,3 anni, 52% di sesso femminile). TA-65 è stato somministrato sotto forma di capsule orali di cicloastragenolo gastroprotette, a dosi comprese tra 10 e 50 mg/day, per un periodo da 6 a 24 mesi. La lunghezza telomerica leucocitaria (LTL) era l'esito primario, misurata tramite Southern blot, qPCR (rapporto T/S) o flow-FISH. Gli esiti secondari comprendevano misure di fragilità (SPPB, forza di presa, test del cammino dei 6 minuti), biomarcatori infiammatori (hs-CRP, IL-6) ed eventi avversi classificati secondo il CTCAE v5.0. Per l'analisi aggregata è stato utilizzato un modello a effetti casuali, con analisi per sottogruppi in base a età, dose, durata, metodo di misurazione e fonte di finanziamento.

TA-65 ha prodotto un allungamento telomerico statisticamente significativo e moderato nel complesso (SMD=0,47, IC 95%: 0,31–0,62, p<0,00001). È importante sottolineare che questo effetto risultava amplificato negli adulti oltre i 60 anni (SMD=0,63 rispetto a 0,36 nei soggetti più giovani, p=0,03), suggerendo che l'attrito telomerico legato all'età possa rendere le cellule più anziane più responsive all'attivazione della telomerasi. Gli studi finanziati dall'industria riportavano effect size significativamente più elevati (SMD=0,63 rispetto a 0,40 negli studi indipendenti, p=0,03), un dato che evidenzia un diffuso bias commerciale in questa letteratura. Né la dose (10–50 mg/day) né il metodo di misurazione hanno moderato significativamente l'effetto telomerico.

Nonostante il segnale molecolare, TA-65 non ha migliorato alcun parametro funzionale dell'invecchiamento. Gli esiti di fragilità hanno mostrato un effetto trascurabile (SMD=0,09, p=0,15), e i marcatori infiammatori, tra cui CRP e IL-6, sono risultati parimenti invariati (SMD=−0,11, p=0,07). Questo "disaccoppiamento telomero-funzione" rappresenta un risultato centrale e quanto mai sobrio: telomeri più lunghi nei leucociti — che derivino da una vera attivazione della telomerasi o da uno spostamento della popolazione di cellule immunitarie verso cellule naïve con telomeri più lunghi — non sembrano sufficienti a determinare miglioramenti clinicamente significativi della performance fisica o dell'infiammazione sistemica nell'arco di 12–24 mesi.

I dati di sicurezza relativi a 487 partecipanti hanno evidenziato eventi avversi gastrointestinali lievi nel 12,4% degli utilizzatori di TA-65 (nausea 7,1%, fastidio addominale 5,3%), senza eventi gravi o oncogeni osservati nell'arco dei 12 mesi di follow-up. Pur essendo rassicuranti, gli autori sottolineano che il rischio cancerogeno a lungo termine derivante dall'attivazione cronica della telomerasi rimane ancora inesplorato. La valutazione delle evidenze secondo il sistema GRADE è risultata moderata per gli esiti telomerici e da bassa a molto bassa per gli esiti funzionali e di sicurezza, a riflesso del numero limitato di studi e del residuo rischio di bias. Gli autori auspicano RCT su larga scala, finanziati in modo indipendente, con endpoint multidimensionali dell'invecchiamento e sorveglianza oncologica a lungo termine.