I composti dell'Astragalus prendono di mira l'invecchiamento dei telomeri per combattere l'aterosclerosi

L'accorciamento dei telomeri è emerso come un orologio biologico misurabile dell'invecchiamento vascolare. Man mano che le cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce vascolari si replicano nel corso della vita, i loro telomeri si erodono progressivamente, innescando alla fine una risposta al danno del DNA che promuove la senescenza replicativa, il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), l'infiammazione cronica della parete vascolare e la formazione di placche. Le meta-analisi e gli studi di randomizzazione mendeliana condotti su popolazioni di diversa etnia collegano ora la minor lunghezza dei telomeri leucocitari a un rischio significativamente elevato di aterosclerosi coronarica, infarto del miocardio e cardiopatia ischemica, stabilendo una base causale per le terapie mirate ai telomeri.

Astragalus membranaceus, una radice ampiamente utilizzata nella medicina tradizionale cinese, contiene oltre 200 composti bioattivi. La revisione si concentra su tre costituenti principali: astragaloside IV (AS IV), una saponina triterpenoide; cicloastragenolo (CAG), il suo derivato aglicone; e TA-65, una forma brevettata incapsulata di CAG disponibile in commercio dal 2008. Questi composti attivano la telomerasi — la trascrittasi inversa che aggiunge sequenze ripetute protettive alle estremità dei cromosomi — attraverso cascate di segnalazione intracellulare distinte ma parzialmente sovrapposte, tra cui le vie MAPK, Akt (che fosforila la subunità TERT in modo post-traduzionale), JAK/STAT e Src/MEK/ERK. È stato dimostrato che la somministrazione sistemica di AS IV potenzia l'attivazione di TERT in molteplici tessuti — cervello, fegato, cuore, polmoni e midollo osseo — in topi anziani, attenuando la perdita di telomeri in tutti gli organi.

Nelle cellule vascolari, AS IV esercita un'ampia attività di protezione endoteliale. Studi in vitro dimostrano che promuove la proliferazione, la migrazione e la formazione di strutture tubulari nelle HUVEC attraverso la segnalazione PI3K/Akt e ERK1/2. Ripristina la biodisponibilità dell'ossido nitrico in condizioni di danno ossidativo inibendo la segnalazione ROS/NF-κB e riducendo il disaccoppiamento dell'eNOS. Attiva inoltre l'asse antiossidante NRF2/HO-1 e sopprime le citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-6, IL-8 e TNF-α. In modelli rilevanti per l'aterosclerosi che utilizzano LDL ossidate, AS IV riduce la formazione di cellule schiumose, l'accumulo di lipidi nei macrofagi e la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. A livello meccanicistico, modula le vie PPARγ, ABCA1 e LXR-α per favorire il trasporto inverso del colesterolo, e inibisce l'espressione di PCSK9 per potenziare il riciclo del recettore per LDL.

Le evidenze cliniche sull'uomo, sebbene ancora limitate, sono incoraggianti. Uno studio controllato con placebo condotto su 117 adulti CMV-positivi di età compresa tra 53 e 87 anni ha rilevato che dosi basse di TA-65 (250 unità) hanno aumentato significativamente la lunghezza dei telomeri nell'arco di 12 mesi rispetto all'accorciamento osservato nel gruppo placebo. Un ampio trial controllato con placebo condotto su 500 adulti sani ha mostrato che tutte le dosi di TA-65 (100–500 unità, 9 mesi) riducevano le cellule T senescenti CD8+CD28−. Un trial randomizzato in doppio cieco della durata di sei mesi condotto su 40 volontari sani con un integratore a base di Astragalus ha evidenziato aumenti significativi nella lunghezza mediana e nella lunghezza dei telomeri più corti.

Nonostante queste evidenze, gli autori identificano lacune critiche. La maggior parte degli studi vascolari è condotta in vitro o su modelli animali; mancano evidenze dirette che i composti dell'Astragalus migliorino la biologia dei telomeri specificamente nelle cellule vascolari umane. La biodisponibilità di AS IV è scarsa a causa della bassa solubilità, e il dosaggio ottimale, la formulazione e la sicurezza a lungo termine nelle popolazioni cardiovascolari rimangono non definiti. Gli autori auspicano l'avvio di rigorosi trial controllati randomizzati in pazienti con aterosclerosi accertata, studi meccanicistici più approfonditi che colleghino gli effetti sui telomeri agli esiti delle placche, e strategie di somministrazione migliorate per aumentare la biodisponibilità di questi composti.