Il Retrattamento con T-DXd Mostra Attività Clinica nel Carcinoma Mammario Metastatico HER2-Positivo

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è rapidamente diventato un pilastro del trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, passando dalla terapia di linee avanzate allo standard di seconda linea e sempre più a contesti ancora più precoci. Man mano che il suo utilizzo si espande, è emersa una domanda clinicamente rilevante: una volta che una paziente interrompe T-DXd e riceve un trattamento diverso, è possibile reintrodurre T-DXd con successo? Lo studio EN-SEMBLE, una coorte nazionale real-world in Giappone che ha arruolato 664 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, ha offerto un'opportunità unica per esaminare questa strategia di rechallenge nella pratica clinica routinaria.

Questa analisi post-hoc su sottogruppo ha identificato 26 pazienti (6% delle 409 che avevano ricevuto sia il primo che il secondo trattamento post-T-DXd) che hanno effettuato un rechallenge con T-DXd come secondo trattamento dopo la discontinuazione iniziale di T-DXd, separate da una linea intermedia non-T-DXd. Le pazienti erano fortemente pretrattate — il numero mediano di linee precedenti per malattia metastatica prima del T-DXd iniziale era 4 (Q1–Q3: 3–5) — e l'85% presentava metastasi viscerali. La durata mediana del ciclo iniziale di T-DXd era di 10,6 mesi, e il ciclo iniziale aveva ottenuto un ORR del 69%. L'intervallo mediano tra l'interruzione del T-DXd iniziale e l'inizio del rechallenge era di 5,7 mesi (Q1–Q3: 3,7–11,4 mesi).

Durante il rechallenge con T-DXd, il tasso di risposta obiettiva è stato del 27% (7/26), con tutte le risposte classificate come risposte parziali. La sopravvivenza libera da progressione real-world mediana (rwPFS) è stata di 6,5 mesi (95% CI: 3,5–9,0), il tempo mediano al fallimento del trattamento real-world (rwTTF) è stato di 4,9 mesi (95% CI: 3,3–6,9), e la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 14,2 mesi (95% CI: 8,2–non stimabile). La malattia stabile è stata riportata in ulteriori 11 pazienti (42%), per un tasso di controllo della malattia di circa il 69%.

È emerso uno schema clinicamente significativo quando i risultati sono stati stratificati in base al motivo della discontinuazione iniziale di T-DXd. Le pazienti che avevano interrotto il T-DXd iniziale senza malattia progressiva — a causa di ILD (n=4), altri eventi avversi (n=6) o altre cause (n=5) — hanno mostrato una rwPFS numericamente più lunga rispetto a quelle che avevano interrotto per progressione di malattia (n=11). Ciò suggerisce che la sensibilità tumorale residua a T-DXd possa essere preservata quando il farmaco viene sospeso per ragioni di tollerabilità piuttosto che di resistenza. Analogamente, le pazienti la cui migliore risposta al T-DXd iniziale era una risposta completa o parziale hanno mostrato risultati numericamente migliori al rechallenge rispetto a quelle con malattia stabile o progressiva come migliore risposta precedente.

Un segnale di sicurezza di rilievo è stato l'assenza di ILD durante il rechallenge. L'ILD è la tossicità più temuta di T-DXd, e 4 delle 26 pazienti avevano già manifestato ILD nel corso del ciclo iniziale di T-DXd. Non sono stati segnalati episodi di ILD durante il rechallenge in nessuna paziente, incluse queste quattro, sebbene la ridotta dimensione del campione limiti la possibilità di trarre conclusioni definitive. Gli autori dello studio riconoscono opportunamente questo dato come incoraggiante ma preliminare. L'analisi è descrittiva e non comparativa, il campione di 26 pazienti è esiguo e non è stata effettuata alcuna imputazione per i dati mancanti. Ciononostante, i dati del rechallenge dello studio EN-SEMBLE rappresentano le evidenze real-world più strutturate fino ad oggi disponibili per questo scenario clinico di crescente rilevanza.