L'ictus alimenta la crescita del glioma dirottando la segnalazione del calcio degli astrociti
Una nuova ricerca rivela come l'ictus rimodelli il microambiente tumorale cerebrale, accelerando l'invasione del glioma e riducendo la sopravvivenza.
Riepilogo
Le persone che hanno avuto un ictus sembrano avere maggiori probabilità di sviluppare tumori cerebrali, ma non era noto se l'ictus favorisca davvero la crescita dei tumori. I ricercatori hanno verificato questa ipotesi in diversi modelli murini di glioma, un tumore cerebrale aggressivo. L'ictus ha reso i tumori più grandi, più proliferativi e più invasivi in prossimità dell'area lesionata, e ha ridotto la sopravvivenza. La lesione ha modificato l'ambiente circostante il tumore. Un nuovo gruppo di astrociti associati al tumore (cellule di supporto a forma di stella) ha mostrato una segnalazione del calcio più debole, e un maggior numero di cellule immunitarie, chiamate microglia e macrofagi, si è accumulato nelle vicinanze. Aumentare l'attività del calcio negli astrociti, oppure eliminare queste cellule immunitarie, ha rallentato la crescita tumorale indotta dall'ictus. Una proteina di trasporto, SLC4A4, è emersa come un punto di controllo chiave. Ripristinarla ha ridotto sia la crescita del tumore sia l'acidità nel tessuto. Si tratta di risultati ottenuti nei topi, ma offrono un meccanismo per spiegare il legame tra ictus e glioma.
Riepilogo Dettagliato
Il glioblastoma è il tumore cerebrale maligno più comune e aggressivo negli adulti, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni molto basso, e i suoi fattori di rischio restano poco compresi. Coorti cliniche e case report hanno collegato l'ictus ischemico e il trauma cranico al glioma. Nessuno studio aveva verificato se l'ictus alimenti realmente la crescita tumorale, né attraverso quale meccanismo. Questo studio pubblicato su Nature Cancer da Zhan e colleghi si è proposto di stabilire la causalità e di identificare i meccanismi cellulari coinvolti.
I confronti dei trascrittomi con The Cancer Genome Atlas hanno mostrato che ictus e trauma cranico condividono signature geniche con il glioma di alto grado. La sovrapposizione riguardava ipossia, infiammazione e attivazione gliale, e non è stata osservata in altre malattie neurodegenerative. Il team ha poi indotto un ictus fototrombotico nei topi prima di impiantare cellule staminali simili a quelle del glioma derivate da pazienti. Un ictus avvenuto 7 o 28 giorni prima ha aumentato le dimensioni del tumore, la proliferazione e l'infiltrazione corticale. In un secondo modello di ictus (occlusione dell'arteria cerebrale media), la sopravvivenza mediana è scesa da 66 a 60 giorni.
In un modello de novo in animali immunocompetenti (delezione di Nf1, Trp53 e Pten), l'ictus al giorno postnatale 28 ha ridotto la sopravvivenza mediana da 94 a 81 giorni. La tomografia seriale a due fotoni dell'intero cervello ha mostrato una maggiore infiltrazione nell'isocorteccia e nello striato, adiacenti alla lesione ma non nell'ippocampo distante, indipendentemente dalle dimensioni del tumore. La trascrittomica a singola cellula e spaziale ha rivelato una popolazione tumorale proliferativa e infiltrativa simile al fronte di avanzamento del glioblastoma umano. Quindici geni erano condivisi tra i modelli di glioma di alto e basso grado.
Gli astrociti associati al tumore sono stati la componente del microambiente più alterata. L'ictus ha prodotto una sottopopolazione distinta con una funzione astrocitaria normale ridotta e con ampiezza, frequenza e area sotto la curva del calcio spontaneo inferiori, in modo più marcato vicino alla lesione. L'attivazione chemogenetica Gq degli astrociti (CNO 2,5 mg/kg due volte al giorno) ha soppresso l'espansione tumorale, l'infiltrazione e la proliferazione indotte dall'ictus. L'attivazione cronica ha esteso la sopravvivenza mediana da 90 a 100 giorni senza ictus (P=0,039), con una tendenza non significativa in presenza di ictus (79 contro 96 giorni, P=0,078). Microglia e macrofagi sono stati il secondo gruppo più rimodellato. La loro deplezione con PLX5622 ha annullato l'effetto dell'ictus, con un effetto più forte dopo ictus (interazione P=0,033).
Il cotrasportatore sodio-bicarbonato SLC4A4 era arricchito negli astrociti associati al tumore nei gliomi umani e in circa il 75% di quelli nel modello murino. La sua sovraespressione ha ripristinato l'attività del calcio, ridotto i tumori e prolungato la sopravvivenza, mentre la delezione specifica negli astrociti ha peggiorato la crescita. La delezione di Ccl2 o la deplezione di microglia e macrofagi ha annullato il danno causato dalla perdita di Slc4a4. L'ictus ha ridotto Slc4a4 negli astrociti associati al tumore indotti dall'ictus e ha prodotto acidosi extracellulare (sonda pHLIP) al giorno postnatale 60, parzialmente invertita dalla sovraespressione.
Il lavoro è preclinico e basato sul topo, quindi mostra un meccanismo plausibile e non la prova che l'ictus causi il glioma umano. La sovraespressione virale e la stimolazione chemogenetica non sono ancora strumenti clinici, e il beneficio di sopravvivenza dell'attivazione astrocitaria cronica dopo ictus non era statisticamente significativo. Il testo fornito non includeva la sezione completa sui limiti, perciò non è stato possibile valutare i conflitti di interesse né ulteriori cautele. Lo studio indica comunque la segnalazione del calcio negli astrociti, l'asse SLC4A4-CCL2 e microglia e macrofagi come possibili bersagli.
Risultati Principali
- Prior stroke increased tumor size, proliferation and cortical infiltration in patient-derived glioma xenografts at both 7 and 28 days after photothrombotic stroke
- Median survival after MCAO stroke fell from 66 days (sham) to 60 days; in the immunocompetent PTS-IUE-HGG model it fell from 94 to 81 days
- Infiltration rose in the isocortex and striatum next to the lesion but not in the distant hippocampus, independent of tumor size
- Stroke-induced tumor-associated astrocytes showed reduced spontaneous Ca2+ amplitude, frequency and AUC, with the biggest drop near the lesion
- Gq DREADD activation of astrocytes extended median survival from 90 to 100 days without stroke (P=0.039) and showed a trend with stroke, 79 to 96 days (P=0.078)
- PLX5622 microglia/macrophage depletion reversed stroke-driven tumor growth, with a stronger effect after stroke (interaction P=0.033)
- Astrocytic SLC4A4 overexpression restored Ca2+ activity, reduced tumor volume, infiltration and acidosis and extended survival; knockout worsened growth, and Ccl2 deletion rescued the effect of Slc4a4 loss
Metodologia
Lo studio ha combinato confronti del trascrittoma umano (glioma di alto grado del TCGA rispetto a dataset di ictus, TBI e malattie neurodegenerative) con esperimenti sul topo. I modelli comprendevano l'ictus fototrombotico e la MCAO con xenotrapianti di GSC7-2 derivati da pazienti, oltre a modelli immunocompetenti di glioma di alto grado ottenuti con elettroporazione in utero e modelli di glioma di basso grado RCAS/Ntv-a. Le misurazioni comprendevano bioluminescenza, proliferazione con BrdU, tomografia seriale a due fotoni, scRNA-seq, trascrittomica spaziale, imaging ex vivo del Ca2+ con GCaMP6f, mappatura dell'acidità con pHLIP e sopravvivenza secondo Kaplan-Meier. Gli interventi prevedevano l'uso di AAV mirati agli astrociti (Gq DREADD, sovraespressione di Slc4a4), knockout inducibili astrocita-specifici di Slc4a4 e Ccl2 e deplezione con PLX5622. Le dimensioni esatte dei gruppi non erano presenti nel testo fornito.
Limitazioni dello Studio
I risultati provengono da modelli murini, che potrebbero non riflettere la piena complessità dell'ictus e del glioma nell'uomo. Diversi interventi si basano sulla sovraespressione virale o sull'attivazione chemogenetica, approcci non applicabili in ambito clinico, e il beneficio in termini di sopravvivenza dell'attivazione cronica degli astrociti dopo l'ictus non ha raggiunto la significatività statistica (P=0,078). Il testo fornito era troncato prima della sezione dedicata ai limiti e alle dichiarazioni degli autori, per cui non è stato possibile valutare eventuali conflitti di interesse.
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