Un sottotipo di cellule staminali risveglia le cellule di drenaggio native dell'occhio per invertire il danno del glaucoma

Il glaucoma è la principale causa di cecità irreversibile al mondo. Nella maggior parte dei casi di glaucoma primario ad angolo aperto, il problema non è una produzione eccessiva di liquido, ma una resistenza eccessiva al drenaggio. Circa l'80–90% di questa resistenza si trova nella rete trabecolare (TM) e nel canale di Schlemm, e la perdita di cellule della TM con l'età è considerata una causa critica della malattia. Le terapie attuali riducono la pressione oculare, ma non sostituiscono le cellule della TM perdute.

Le cellule simil-TM derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC-TM) avevano già ripristinato la funzione della TM in modelli murini di glaucoma e in occhi umani ex vivo. Il meccanismo alla base di questa rigenerazione è stato finora poco compreso, il che ha rallentato la traslazione clinica. Gli autori si sono chiesti se specifiche sottopopolazioni di iPSC-TM guidino la rigenerazione e quali parti della via di deflusso ne traggano beneficio.

Hanno eseguito il sequenziamento dell'RNA a singola cellula su 7.444 cellule in coltura di alta qualità: 2.795 cellule primarie umane della TM (pTM), 2.322 iPSC-TM ottenute con terreno condizionato e 2.327 iPSC-TM ottenute con citochine ricombinanti. Il clustering ha individuato rispettivamente sei, quattro e tre cluster, quindi le cellule primarie erano più eterogenee. Il team ha inoltre integrato dataset single-cell pubblicati del tessuto di deflusso umano e ha utilizzato il sequenziamento dell'RNA bulk e l'istologia. Un cluster di iPSC-TM, contrassegnato da ITGA6 (integrina alfa6), aveva un trascrittoma distinto legato alla segnalazione delle integrine e conservava caratteristiche di pluripotenza; non è stato osservato nelle cellule pTM.

Secondo l'abstract, queste cellule iPSC-ITGA6-positive hanno stimolato la proliferazione delle pTM e hanno ripopolato sia la TM sia il canale di Schlemm nel glaucoma, con un'efficienza molto superiore rispetto ad altri sottotipi di iPSC-TM. Il loro effetto era caratterizzato dalla proliferazione e dal ringiovanimento delle cellule della TM dell'ospite, più che da una semplice sostituzione. Il meccanismo ruotava attorno alla trascrizione dell'RNA lungo non codificante NEAT1 e all'abbondanza di paraspeckle, corpi nucleari che si assemblano attorno a NEAT1, nelle cellule ITGA6-positive. Potenziare l'assemblaggio dei paraspeckle con RNA associato a MENβ ha favorito il ringiovanimento e la proliferazione delle cellule pTM.

I risultati suggeriscono che le cellule esogene possano agire come attivatori in situ della rigenerazione endogena. Ciò potrebbe consentire una terapia cellulare più mirata, basata su una popolazione definita ITGA6-positiva, o persino un approccio non cellulare che agisca sulla biologia dei paraspeckle. Potrebbe inoltre aiutare a spiegare perché i precedenti trapianti di iPSC-TM abbiano funzionato.

Avvertenze: si tratta di un lavoro preclinico condotto su cellule in coltura e su sistemi animali ed ex vivo. Il testo disponibile per questo riassunto si interrompeva all'inizio dei Risultati, quindi non è stato possibile valutare i dettagli dei modelli di glaucoma, l'entità degli effetti, la durata della riduzione della IOP e la sicurezza (come la tumorigenicità di cellule che conservano caratteristiche di pluripotenza). Il beneficio clinico nell'uomo resta non dimostrato.