La proteina SIRT6 inverte la resistenza ai farmaci nel glioblastoma attraverso un meccanismo epigenetico

Il glioblastoma rappresenta la forma più aggressiva di tumore cerebrale, con oltre il 50% dei pazienti che sviluppa resistenza al temozolomide, il trattamento chemioterapico standard. Questa resistenza limita gravemente le opzioni terapeutiche e contribuisce alla prognosi devastante di questo tumore.

I ricercatori hanno indagato il ruolo di SIRT6, una deacetilasi NAD+-dipendente nota per i suoi benefici sulla longevità, nella resistenza al temozolomide. Hanno scoperto che la carenza nucleare di SIRT6 caratterizza le cellule di glioblastoma farmaco-resistenti, suggerendo che questa proteina svolge un ruolo protettivo cruciale contro lo sviluppo della resistenza.

Lo studio ha rivelato che SIRT6 agisce rimuovendo le modificazioni lattilate dall'istone H3K9, un meccanismo epigenetico che sopprime la trascrizione del gene MGMT. MGMT codifica un enzima di riparazione del DNA che rimuove i danni al DNA indotti dal temozolomide, rendendo le cellule tumorali resistenti al trattamento. Riducendo la lattilazione di H3K9, SIRT6 mantiene bassa l'espressione di MGMT, preservando la sensibilità delle cellule tumorali alla chemioterapia.

Quando i ricercatori hanno potenziato l'attività di SIRT6 utilizzando il composto MDL-800 in combinazione con il temozolomide, hanno osservato una significativa inibizione della crescita tumorale e un aumento della morte delle cellule tumorali sia in studi di laboratorio che su modelli animali. È importante sottolineare che questo effetto terapeutico richiedeva la traslocazione di SIRT6 nel nucleo cellulare, dove può accedere agli istoni e modificarli.

Questi risultati identificano la via SIRT6-lattilazione H3K9-MGMT come una vulnerabilità aggredibile per superare la resistenza alla chemioterapia. La ricerca suggerisce che gli attivatori di SIRT6 potrebbero essere impiegati come terapie di combinazione per ripristinare l'efficacia del temozolomide nei pazienti con glioblastoma resistente, migliorando potenzialmente gli esiti di questa malattia devastante.