La sovraespressione di SIRT6 mantiene giovane la cromatina del fegato nei topi anziani e potrebbe persino farla "tornare indietro"

L'invecchiamento si accompagna a una deriva epigenetica, che comprende la perdita di eterocromatina e l'alterazione dei marcatori istonici. Si ritiene che questi cambiamenti alimentino l'infiammazione cronica e il declino metabolico osservati nei tessuti anziani. SIRT6 è un enzima nucleare NAD+-dipendente che deacetila l'istone H3 sulle lisine 9, 18 e 56 ed è un noto fattore di longevità: i topi privi di SIRT6 invecchiano precocemente, mentre quelli che lo sovraesprimono vivono più a lungo. Non era ancora stato mappato come SIRT6 modelli la cromatina a livello dell'intero genoma nella vecchiaia, e questo studio colma tale lacuna nel fegato.

Il gruppo di ricerca ha utilizzato topi C57Bl/6 transgenici per SIRT6, già descritti in precedenza, e i loro compagni di cucciolata wild-type. Sono stati analizzati i fegati di maschi giovani (5–7 mesi) e anziani (18–21 mesi), con 6–8 animali per gruppo. I metodi includevano ATAC-seq per l'accessibilità della cromatina, RNA-seq per l'espressione genica e l'analisi della metilazione del DNA a livello genomico. La ChIP-seq è stata usata per i marcatori di acetilazione istonica. Separatamente, un vettore AAV è stato impiegato per sovraesprimere SIRT6 in topi maschi anziani.

Nei topi wild-type, l'accessibilità in circa 247.000 picchi ATAC-seq è aumentata con l'età e le regioni ripetute LINE-1 sono diventate più accessibili. I fegati dei topi transgenici anziani per SIRT6 non hanno mostrato questa apertura globale e somigliavano molto a quelli dei wild-type giovani. L'effetto dipendeva dall'età, poiché i topi transgenici giovani e i wild-type giovani erano simili, anche se le regioni LINE-1 erano meno accessibili persino negli animali transgenici giovani. Gli autori hanno definito circa 5.200 domini associati all'invecchiamento (AAD). Le regioni che si aprivano con l'età tendevano a richiudersi con la sovraespressione di SIRT6, e lo stesso valeva al contrario per quelle che si chiudevano. Anche la metilazione del DNA è stata analizzata all'interno degli AAD aperti e chiusi. Secondo l'abstract, l'invecchiamento ha aumentato l'espressione dei geni infiammatori e ridotto quella delle vie metaboliche, e SIRT6 ha invertito entrambi gli effetti.

L'abstract riporta inoltre che i motivi dei fattori di trascrizione della famiglia ETS erano arricchiti nelle regioni che guadagnano accessibilità con l'età. I motivi dei fattori di trascrizione specifici del fegato erano arricchiti nelle regioni che perdono accessibilità. H3K9ac, ma non H3K56ac, era associato all'apertura legata all'età, e SIRT6 ha invertito questo effetto. Nei topi anziani, la sovraespressione di SIRT6 mediata da AAV non si è limitata a rallentare le modificazioni della cromatina, ma le ha invertite, riportando l'accessibilità verso un profilo giovanile.

Nel complesso, il lavoro suggerisce che SIRT6 agisca come un freno a livello della cromatina sull'invecchiamento del fegato, riducendo l'acetilazione di H3K9 e modulando l'accesso dei fattori di trascrizione. Il risultato con AAV è il più interessante dal punto di vista traslazionale, perché implica che l'invecchiamento epigenetico già instaurato possa essere reversibile. Tra i limiti: i dati provengono da topi maschi e da un solo organo, e il modello principale prevede una sovraespressione transgenica per tutta la vita. Le conseguenze funzionali sono state dedotte in gran parte da letture trascrittomiche e della cromatina, piuttosto che da esiti fisiologici dettagliati.