Sirt6 mantiene il solfuro di idrogeno giovane governando il metabolismo dei composti a un carbonio

L'invecchiamento determina un progressivo declino dell'idrogeno solforato (H₂S), un gasotransmettitore con ampie proprietà citoprotettive, tra cui la riduzione dell'infiammazione, il potenziamento dell'autofagia e il miglioramento della funzione cardiovascolare. L'H₂S è anche un mediatore chiave dei benefici della restrizione calorica (CR). Tuttavia, i meccanismi molecolari che collegano l'invecchiamento, il metabolismo dell'H₂S e l'enzima pro-longevità Sirt6 erano precedentemente sconosciuti.

Questo studio ha utilizzato topi transgenici che sovraesprimono Sirt6 (Sirt6 TG, topi MOSES), insieme a controlli knockout (KO) per Sirt6 e wild-type, a età giovane e avanzata. Sono stati analizzati la produzione epatica di H₂S, i livelli di metaboliti del ciclo monocarbonioso, le attività enzimatiche, la trascrittomica e la profilazione comparativa dell'acetylome per studiare il ruolo regolatorio di Sirt6 nella via della transsolforazione (TSP) e nel ciclo della metionina.

Gli autori dimostrano che Sirt6 controlla l'H₂S epatico attraverso due meccanismi distinti ma complementari. Nel primo, Sirt6 reprime l'espressione dell'antiporter cistina-glutammato Slc7a11 (sistema xCT) in modo Sp1-dipendente. La riduzione dell'importazione di cistina imita uno stato di restrizione della cisteina, che a sua volta upregola l'enzima produttore di H₂S cistationing gamma liasi (Cgl), incrementando la produzione di H₂S. Nel secondo meccanismo, la profilazione completa dell'acetylome di fegati di topi anziani ha identificato un'acetilazione differenziale Sirt6-dipendente su quasi tutti gli enzimi del ciclo monocarbonioso. In modo cruciale, Sirt6 deacetila la metionina adenosilotransferasi alfa 1 (Matα1) in corrispondenza della lisina 235, riducendone l'attività di sintesi della SAM. Poiché la SAM normalmente attiva allostericamente la cistationina beta sintasi (Cbs) e inibisce l'enzima del ciclo dei folati MTHFR, la riduzione della SAM impedisce un'eccessiva attivazione della TSP tramite Cbs e mantiene l'H₂S nell'intervallo benefico da nanomolare a basso micromolare. Insieme, questi meccanismi ripristinano nei topi Sirt6 TG anziani i livelli epatici di H₂S e SAM caratteristici degli animali giovani.

I risultati stabiliscono un collegamento meccanicistico tra l'attività di Sirt6, il metabolismo monocarbonioso e la TSP, e spiegano come Sirt6 fenocopii aspetti della CR a livello metabolico. Rivelano inoltre che l'accumulo di SAM associato all'invecchiamento è attivamente contrastato da Sirt6 attraverso un controllo post-traduzionale, aggiungendo una dimensione epigenetica poiché la SAM è il donatore universale di gruppi metilici.

Dal punto di vista traslazionale, lo studio identifica Slc7a11, Sp1 e l'acetilazione di Matα1 K235 come bersagli terapeutici perseguibili. La modulazione farmacologica di questi nodi potrebbe ripristinare i livelli di H₂S e normalizzare la SAM nei tessuti che invecchiano, ritardando potenzialmente le patologie age-related senza la necessità di una manipolazione sistemica di Sirt6. I limiti includono la focalizzazione sul solo tessuto epatico e l'utilizzo di modelli di sovraespressione transgenica, che potrebbero non riprodurre fedelmente la regolazione endogena di Sirt6.