Gli inibitori SGLT2 rimodellano il sistema immunitario al di là del controllo della glicemia

Gli inibitori di SGLT2 sono diventati farmaci di punta per le patologie cardiovascolari e renali, eppure i loro benefici superano costantemente ciò che il solo controllo glicemico può spiegare. Comprendere questi effetti pleiotropici rappresenta una priorità di ricerca di primo piano, e l'immunità adattativa emerge come un tassello convincente del puzzle.

Questa revisione narrativa di Alasbily e Sherif esamina come l'inibizione di SGLT2 influenzi l'asse immunitario Th17/Treg — probabilmente il bilancio più clinicamente rilevante nell'immunità adattativa. Le cellule Th17 alimentano l'infiammazione e sono centrali nelle condizioni autoimmuni, mentre le cellule T regolatorie (Treg) sopprimono le risposte immunitarie eccessive e mantengono la tolleranza. Uno squilibrio a favore della dominanza Th17 è associato a condizioni che vanno dall'artrite reumatoide all'aterosclerosi, e sempre più all'inflammaging — l'infiammazione cronica di basso grado che è alla base di gran parte dell'invecchiamento biologico.

I meccanismi proposti sono radicati nell'immunometabolismo. Gli inibitori di SGLT2 attivano AMPK (un sensore energetico che promuove la riparazione cellulare), sopprimono mTORC1 (una via di segnalazione pro-crescita che favorisce anche la differenziazione Th17) e riducono la segnalazione di SGK1. Innalzano inoltre i corpi chetonici e creano uno stato metabolico che mima il digiuno. Ciascuno di questi cambiamenti sposta il destino delle cellule T lontano dai fenotipi Th17 infiammatori e verso la generazione di Treg. È degno di nota il fatto che la proteina SGLT2 sia ora stata identificata sulle cellule T CD4+ umane attivate, suggerendo effetti cellulari diretti che vanno oltre le modificazioni metaboliche sistemiche.

Le evidenze precliniche da modelli sperimentali dimostrano frequentemente risposte Th17 attenuate e rapporti Th17/Treg ripristinati dopo il trattamento con inibitori di SGLT2. I dati sull'uomo, tuttavia, rimangono limitati e in gran parte indiretti.

Per i lettori orientati alla longevità, il significato è sostanziale. L'inflammaging è ora riconosciuto come un fattore determinante di molteplici malattie legate all'età, e gli interventi in grado di ricalibrare l'immunità adattativa senza un'immunosoppressione generalizzata sono quanto mai ricercati. Gli inibitori di SGLT2, già dimostrati sicuri e ampiamente prescritti, meritano una seria indagine come agenti anti-inflammaging e per il riproporzionamento terapeutico nelle malattie immuno-mediate.