Il farmaco senolitico Ruxolitinib prolunga l'aspettativa di vita nei topi con distrofia muscolare grave

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una devastante malattia genetica legata al cromosoma X che colpisce circa 1 bambino su 3.000, causando progressiva perdita di massa muscolare, fratture scheletriche, coinvolgimento cardiaco e morte precoce. Sebbene le terapie geniche offrano promesse a lungo termine, lo standard of care attuale si affida ai glucocorticoidi come il deflazacort, che prolunga la deambulazione ma aumenta anche il rischio di fratture vertebrali. Questo studio esplora un approccio complementare: prendere di mira la senescenza cellulare, un segno distintivo dell'invecchiamento sempre più associato alla patologia delle malattie croniche.

Utilizzando il topo dKO-Hom (privo sia della distrofina che dell'utrofina), che riproduce in modo più fedele la DMD umana grave rispetto al più lieve modello Mdx, i ricercatori hanno innanzitutto confermato che le cellule senescenti — marcate da P21, GLB1 (beta-galattosidasi) e FUCA1 — si accumulano significativamente nel muscolo scheletrico e cardiaco di topi distrofici di 4 settimane rispetto ai controlli wild-type, ma non nel tessuto osseo. È importante sottolineare che la doppia colorazione per immunofluorescenza ha rivelato che queste cellule senescenti sono prevalentemente macrofagi (GLB1+/CD68+, FUCA1+/CD68+, P21+/CD68+), e non fibre muscolari, cellule satellite o cellule endoteliali.

Il trattamento con ruxolitinib (60 mg/kg/die per via orale per 12 giorni) ha prodotto una serie notevole di benefici nei topi dKO-Hom. Ha ridotto il carico di macrofagi senescenti e i fattori SASP come il fattore inibente la migrazione dei macrofagi (MIF) nel muscolo scheletrico e cardiaco, ha migliorato la microarchitettura ossea trabecolare della vertebra lombare L5 (BV/TV, Tb.N, Tb.Th) e ha migliorato l'istopatologia muscolare e cardiaca. Nel modello Mdx, meno grave, ruxolitinib ha anche aumentato la forza di presa degli arti anteriori e la resistenza alla corsa su tapis roulant, e ha ridotto la creatina chinasi sierica — un marcatore del danno muscolare. Il dato più significativo è che un singolo ciclo di 12 giorni di ruxolitinib ha prolungato significativamente l'aspettativa di vita dei topi dKO-Hom, che tipicamente muoiono molto giovani a causa della gravità della malattia.

Lo studio ha inoltre testato fisetin e dasatinib+quercetin (D+Q), altri senolitici consolidati, riscontrando che anch'essi riducevano il numero di macrofagi senescenti, sebbene ruxolitinib sia apparso particolarmente efficace. In un braccio di combinazione, la co-somministrazione di ruxolitinib con deflazacort (1 mg/kg/die) ha migliorato sinergicamente i parametri ossei trabecolari sia nella colonna lombare che nella tibia prossimale, ha aumentato l'attività degli osteoblasti, ha diminuito il numero degli osteoclasti e ha ulteriormente migliorato la patologia del muscolo scheletrico e cardiaco rispetto al solo deflazacort — suggerendo che ruxolitinib potrebbe integrare e potenzialmente attenuare alcuni degli effetti dannosi per l'osso della terapia con glucocorticoidi.

Questi risultati inquadrano in parte la patologia della DMD come una malattia infiammatoria guidata dalla senescenza e posizionano l'inibizione JAK — già disponibile in ambito clinico — come una strategia terapeutica praticabile. Le riserve includono la breve durata del trattamento, le ridotte dimensioni delle coorti animali, l'utilizzo di modelli murini che replicano solo parzialmente la DMD umana e l'assenza di dati di sicurezza o efficacia a lungo termine nell'uomo. Tuttavia, l'approvazione FDA già esistente di ruxolitinib per altre indicazioni offre una via traslazionale che vale la pena perseguire in studi clinici sulla DMD.