Combinazione di Farmaci Senolitici Rallenta la Degenerazione Genetica del Disco Intervertebrale nei Topi

Il mal di schiena lombare è tra le principali cause di disabilità a livello mondiale, e la degenerazione del disco intervertebrale ne rappresenta un fattore determinante. La predisposizione genetica spiega una quota sostanziale del rischio di degenerazione, tuttavia i meccanismi cellulari che collegano il background genetico alla malattia discale rimangono poco compresi. Questo studio colma tale lacuna utilizzando topi SM/J — un ceppo inbred che va incontro a degenerazione discale spontanea e ad esordio precoce, replicando la patologia umana senza manipolazioni chirurgiche o genetiche.

Il team ha innanzitutto caratterizzato il panorama della senescenza nei topi SM/J, riscontrando livelli proteici marcatamente elevati di p19ARF e p21 nei dischi caudali di animali di 4 settimane — ben prima di una degenerazione manifesta — rispetto ai controlli C57BL/6J della stessa età. La trascrittomica su microarray dei tessuti del nucleo polposo (NP) e dell'anello fibroso (AF) a 4 e 17 settimane ha rivelato un'upregolazione associata alla degenerazione di vie legate alla senescenza (segnalazione EPH-Ephrina, attività della beta-galactoside sialiltransferasi) e una downregolazione dei geni coinvolti nel ciclo cellulare e nel mantenimento della matrice. Il confronto incrociato con il gene set di senescenza SenMayo pubblicato in letteratura ha confermato che la firma di degenerazione di SM/J si sovrappone in misura significativa ai programmi di senescenza consolidati.

Sono stati quindi testati due regimi senolitici sistemici: Navitoclax (inibitore di BCL-2/BCL-XL) e il cocktail Dasatinib+Quercetin (DQ). I topi SM/J trattati con DQ hanno mostrato gradi istologici di degenerazione discale significativamente inferiori, una ridotta abbondanza di p19ARF, p21 e componenti del SASP, una migliore vitalità delle cellule NP, una maggiore ritenzione dei marcatori fenotipici e una ridotta fibrosi del NP. Navitoclax, al contrario, non ha migliorato la gravità della degenerazione né lo stato di senescenza in questo modello, evidenziando come l'efficacia senolitica non sia universale tra i diversi composti o contesti di malattia.

La profilazione trascrittomica con RNA-seq dei tessuti discali di topi SM/J trattati con DQ rispetto a quelli trattati con veicolo ha rivelato effetti tessuto-specifici, con la regolazione del ciclo cellulare e la segnalazione JNK comunemente interessate nei compartimenti NP e AF. È importante notare che il confronto tra i dati DQ di SM/J e quelli di topi C57BL/6N invecchiati trattati con DQ, pubblicati in precedenza, ha identificato Junb e Zfp36l1 come bersagli trascrizionali condivisi tra i due modelli, suggerendo meccanismi conservati dell'azione del DQ nel disco indipendentemente dall'eziologia della degenerazione. L'inibizione in vitro della via JUN in cellule NP degenerate umane ha ricapitolato i principali benefici del DQ — riduzione dei marcatori di senescenza e del SASP — conferendo diretta rilevanza traslazionale ai risultati ottenuti nel topo.

Questo studio stabilisce che la senescenza prematura è un fattore cellulare causale della degenerazione discale geneticamente predisposta, e non semplicemente un effetto collaterale, e che il DQ sistemico può ritardare significativamente tale processo. L'identificazione di bersagli condivisi JNK/Junb/Zfp36l1 tra modelli genetici e di invecchiamento della malattia discale fornisce un quadro meccanicistico per future applicazioni cliniche senolitiche mirate al mal di schiena.