Il farmaco senolitico Navitoclax riduce i sintomi dello scompenso cardiaco e la fibrosi cardiaca

Lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata (HFpEF) colpisce milioni di persone, ma mancano trattamenti efficaci. Questo studio esaustivo ha indagato se la senescenza cellulare — l'accumulo di cellule invecchiate e danneggiate che secernono fattori infiammatori — guidi la progressione dell'HFpEF e se l'eliminazione di queste cellule possa offrire un beneficio terapeutico.

I ricercatori hanno utilizzato ratti ZSF1-Obese, che sviluppano HFpEF attraverso una disfunzione metabolica, monitorando l'accumulo di cellule senescenti dalla settimana 12 (fase pre-malattia) alla settimana 20 (HFpEF conclamato). Hanno riscontrato aumenti significativi di cellule immunitarie senescenti (i leucociti p16+ sono aumentati di 2,5 volte) e di cellule endoteliali sia nel sangue che nel tessuto cardiaco, rispetto ai controlli magri. Queste cellule senescenti erano correlate con marcatori infiammatori elevati, tra cui IL-6, TNF-α, e marcatori di danno endoteliale.

Il trattamento con Navitoclax (un senolitico inibitore di BCL-2) somministrato in due momenti — in via preventiva alla settimana 12 o in via terapeutica alla settimana 16 — ha prodotto miglioramenti notevoli. I livelli di BNP (un marcatore chiave dello scompenso cardiaco) si sono ridotti di circa il 40% negli animali trattati. La fibrosi cardiaca è diminuita in modo significativo, con un calo del deposito di collagene del 35-50% a seconda del momento di trattamento. L'edema polmonare si è ridotto sostanzialmente e la funzionalità renale è migliorata, come dimostrato dalla riduzione dei livelli di creatinina e BUN.

In modo cruciale, i ricercatori hanno validato i propri risultati in pazienti umani affetti da HFpEF, dimostrando che i leucociti senescenti circolanti erano correlati positivamente con i livelli di NT-proBNP e altri marcatori di gravità della malattia. La citometria a flusso ha rivelato che i pazienti con HFpEF presentavano un numero di cellule immunitarie senescenti p16+ e p21+ da 2 a 3 volte superiore rispetto ai controlli sani.

Lo studio suggerisce che l'accumulo di cellule senescenti crei un circolo vizioso: lo stress metabolico induce la senescenza, le cellule senescenti secernono fattori infiammatori (SASP), che danneggiano il microcircolo e promuovono la fibrosi, compromettendo ulteriormente la funzione cardiaca. Navitoclax interrompe questo ciclo eliminando selettivamente le cellule senescenti, preservando al contempo il tessuto sano. La finestra terapeutica sembra essere ampia, con benefici osservati anche quando il trattamento è iniziato dopo l'instaurarsi dell'HFpEF, il che suggerisce un potenziale per trattare la malattia già esistente e non solo per la prevenzione.