I senolatici e l'esercizio fisico eliminano entrambi le cellule cardiache invecchiate e ripristinano la funzione cardiaca

L'invecchiamento cardiaco è determinato in larga misura dall'accumulo di cellule senescenti — cardiomiociti, fibroblasti e cellule endoteliali che sono entrate in un arresto irreversibile del ciclo cellulare, secernono fattori pro-infiammatori (il SASP) e compromettono il rilassamento ventricolare e la contrattilità. Nonostante le crescenti evidenze che i senolitici e l'esercizio aerobico riducano indipendentemente la senescenza in vari tessuti, nessuno studio aveva valutato l'uno o l'altro come strategia cardiaca preventiva a lungo termine, e nessuno li aveva combinati. Questo studio delle università McMaster e Brock è il primo a fare entrambe le cose, conducendo interventi per 9 mesi in topi anziani — il più lungo studio cardiaco con senolitici fino ad oggi.

Topi C57BL/6N maschi e femmine di 12 mesi di età sono stati randomizzati in quattro gruppi e trattati fino a 21 mesi: controllo con veicolo (VEH, n=12), esercizio su tapis roulant aerobico (EX, n=11), senolitici dasatinib + quercetina (SEN, n=15), o entrambi combinati (SENEX, n=16). Una coorte separata di topi giovani (4 mesi) ha servito da riferimento. La senescenza è stata quantificata a livello di singola cellula mediante immunofluorescenza per p16, p21 e γ-H2AX nei cardiomiociti e nelle cellule interstiziali. La funzione cardiaca è stata valutata mediante ecografia ad alta frequenza, inclusi frazione di eiezione, accorciamento frazionale, rapporto E/A (indice diastolico) e indice di performance miocardica (MPI). L'espressione proteica di p16, p21 e componenti del SASP sull'intero cuore è stata misurata anche tramite Western blot.

Tutti e tre gli interventi — EX, SEN e SENEX — hanno ridotto significativamente la proporzione di cardiomiociti e cellule interstiziali p16+, p21+ e γ-H2AX+ rispetto ai topi VEH (p<0,05 per tutti). Ad esempio, il carico di cardiomiociti senescenti era sostanzialmente inferiore nei gruppi trattati, avvicinandosi ai livelli osservati nei topi giovani. La funzione diastolica, misurata dal rapporto E/A, era significativamente più elevata in EX, SEN e SENEX rispetto a VEH (p<0,05), riflettendo un miglioramento del rilassamento ventricolare. Anche la frazione di eiezione e l'accorciamento frazionale erano significativamente migliorati in tutti i gruppi di intervento rispetto a VEH (p<0,05). L'indice di performance miocardica — un indicatore composito dei tempi sistolici e diastolici — era significativamente migliore nei gruppi trattati, indicando una complessiva preservazione dell'efficienza miocardica.

Un risultato nullo di rilievo è stato che la combinazione di senolitici con l'esercizio (SENEX) non ha prodotto miglioramenti additivi o sinergici rispetto a ciascun intervento da solo in nessuno degli esiti misurati. Ciò mette in discussione l'ipotesi che le due strategie operino attraverso meccanismi sufficientemente distinti da potenziarne gli effetti combinati. A livello dell'intero cuore, l'analisi Western blot ha mostrato che l'espressione proteica di p16 e p21 aumentava con l'età nei topi VEH, ma non era significativamente alterata da nessun intervento, e i marcatori del SASP (IL-6, TNF-α, NF-κB, TGF-β) erano analogamente invariati. Questa dissociazione tra la clearance della senescenza a livello cellulare e l'espressione proteica nel tessuto integrale rappresenta un'importante avvertenza metodologica: la conta delle cellule mediante immunofluorescenza ha rilevato gli effetti degli interventi che i saggi proteici in blocco non avevano individuato, sottolineando il valore della risoluzione a singola cellula nella ricerca sulla senescenza.

I dati antropometrici non hanno mostrato differenze significative nel peso corporeo, nel peso relativo del cuore o nella massa ventricolare sinistra tra i gruppi di intervento anziani, escludendo l'ipertrofia cardiaca come fattore confondente. La frequenza cardiaca era leggermente più elevata in SENEX rispetto ai topi giovani, ma altrimenti coerente. La durata di 9 mesi dello studio — più di quattro volte superiore rispetto ai precedenti studi cardiaci con D+Q — fornisce nuove evidenze che il trattamento senolitico cronico è sia fattibile che efficace senza un apparente rimodellamento strutturale avverso. Questi risultati stabiliscono con solidità l'esercizio aerobico a lungo termine e i senolitici D+Q come strategie fondate meccanicisticamente per mitigare la disfunzione cardiaca correlata all'età, e aprono la strada a studi translazionali nell'uomo.